卵巢癌的首恶找到了

卵巢癌的首恶找到了

题：输卵管伞致癌成因：卵泡液中的致癌物（作者ChuTY等）

卵巢癌作为女性肿瘤的第五大死因，是女性最致命的肿瘤之一。初期卵巢癌没有症状，常常发现时即为晚期。全球每一年新发病例约19万例，11万4千人死于卵巢癌。台湾地区妇科肿瘤每一年约名新发病例，人死于卵巢癌。长久以来，卵巢癌的生成缘由不明，一直以来卵巢癌的原发部位被认为天经地义应在卵巢，最近研究发现，绝大部分的卵巢癌原发部位不在卵巢而在输卵管。

输卵管最外侧的一部称输卵管漏斗，呈漏斗状，其游离缘有许多细长的崛起，称输卵管伞，因其形状有如手掌，有拾卵的作用，也是手术时辨认输卵管的标志。因其贴近卵巢，故推测初期卵巢癌的病发位置在输卵管而非卵巢，输卵管伞因何原因致癌，致癌后如何转到卵巢，一直是科学家待解之谜。输卵管伞的癌灶微小且难以发现，即便每一年定期查体、抽血检测肿瘤标志物也没法初期诊断。位于输卵管的潜伏肿瘤只有靠手术切片才能看到，可能要潜伏年后才转移到卵巢、腹膜。故初期预防、初期诊断卵巢癌唯一的方法是找到卵巢癌从输卵管产生的原因之谜。

卵巢癌中，最难以初期发现的是卵巢高级别浆液性癌（HGSC)。医院妇产部与子宫颈癌防治中心朱堂元教授领导的研究团队经过6年的研究，找到了HGSC的致癌首恶。由从正常妇女的排卵滤泡液、卵巢及输卵管组织、输卵管上皮细胞和基因转殖小鼠，找到了卵巢排卵时所带氧化致癌物资是卵巢癌的致癌首恶，而排卵时前来迎接卵子的输卵管伞成为代罪羔羊，在其表皮构成肿瘤，经过多年后再散布至卵巢、腹腔。

人类卵子跟随卵泡一起发育、成熟，每个月经周期都有一批新的卵泡进入发育进程。卵子在卵泡的微环境中发育是一个精密且复杂的进程，在卵泡周围的细胞如颗粒细胞、炎细胞之间孕育，并受下丘脑生殖激素和周围细胞分泌的性激素、生长因子、炎性因子、细胞激素等影响。该研究团队从上百名女性的卵泡液中检测其中的氧化反应物资(ROS)含量，这些氧化物资具有增进卵泡壁溶解破裂，以利于卵子排出的功能，为排卵的必要环节。

研究团队发现约有40%的女性排卵时的卵泡液中含有异常高浓度的氧化物资，致使前来接卵的输卵管伞上皮细胞产生DNA断裂及基因突变。其中第一个突变的是负责保持基因组稳定的TP53基因。当TP53所表现的p53蛋白因本身的突变而丧失功能时，细胞便逐步癌变。在每个月一次排卵致癌物资的反复刺激下，输卵管细胞逐步产生一连串的致癌现象，包括基因组不稳定、DNA修复机制失能、致癌基因突变而至细胞无限制增生、癌化，并在免疫缺点小鼠中构成肿瘤。

研究团队在小鼠活体中证明排卵氧化物资有致癌作用，研究者通过将不同ROS含量的卵泡液注射到TP53缺点小鼠的乳腺上，发现高ROS浓度的卵泡液可致使肿瘤的产生，低浓度者则不会引发肿瘤。同时，研究者发现，给予抗氧化物资可保护输卵管细胞免受致瘤因素的影响，其中保护效果最显著的是褪黑激素，给予极低剂量的褪黑激素，就能避免输卵管细胞因卵泡氧化物资造成的基因突变，一样剂量的褪黑激素也能完全避免卵巢滤泡液造成的致癌作用。

该研究团队首次指出卵巢癌的首恶是排卵的“废弃物”即氧化反应物资，也同时指出了卵巢癌的预防方法，包括：

1.减少排卵次数：多生育、勤哺乳等生理方式减少卵巢癌的产生；可服用口服避孕药避免排卵。

2.补充褪黑激素等抗氧化物资：被诊断出卵巢癌的女性年龄大多在停经前后，但是预防措施必须从年轻的生育年龄时开始。

该研究也印证了卵巢癌的高风险人群，包括：

1.初经早、停经晩的妇女

2.少生育、少哺乳的丁克族

3.压力大、睡眠不足或昼夜颠倒的妇女

4.家族有多位罹患卵巢癌及乳腺癌者

慈济妇癌团队针对所发现卵巢癌的病因及危险因子，同时也进行了“多阶段卵巢癌初期筛查方案”，筛查对象为年龄在岁，未曾生育或只生育过一次的女性，或家族成员中有2位以上罹患卵巢癌或乳腺癌者。此方案根据女性一生中的排卵次数、孕产次、避孕药使用史和肿瘤指数等数据订定卵巢癌的风险值，并据此制定超声检查影象诊断卵巢肿瘤的根据。

作者：朱堂元教授

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