卵巢癌抗血管生成靶向治疗

近年来，手术、化疗和分子靶向治疗已逐渐成为卵巢癌治疗的新模式，其中抗血管生成的靶向治疗成为热点。研究发现，卵巢癌患者血清血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF)水平与患者死亡或复发的风险成正比。VEGF又称血管通透因子（vascularpermeabilityfactor，VPF），是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用，其介导的血管生成在正常卵巢功能中发挥着重要的作用，它控制卵巢卵泡的周期性生长和发育，维持黄体的功能。鉴于VEGF与卵巢癌之间的联系，有关抗血管生成药物的临床研究已大量开展，抗血管生成药在卵巢癌中的应用已经获得了美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）等指南的广泛推荐。

抗血管生成靶向药物的机制

VEGF家族由VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,胎盘生长因子,VEGF-F组成。

抗血管生成的靶向药物主要作用于VEGF信号途径（配体、受体、细胞内下游信号），通过阻断不同促血管生成因子及其受体，进而抑制肿瘤内新生血管形成、控制肿瘤的生长。

（1）VEGF单克隆抗体：如贝伐单抗（Bevacizumab），通过结合游离的VEGF-A，阻断其与血管内皮生长因子受体（VascularEndothelialGrowthFactorReceptor，VEGFR）结合，抑制血管形成;

（2）人源性VEGFR-2单克隆抗体：如雷莫芦单抗（Ramucirumab），通过与VEGFR结合阻断VEGF信号，抑制血管形成;

（3）可溶性的VEGFR：如阿柏西普（Aflibercept），通过结合并中和游离的VEGF，降低与VEGFR结合的VEGF含量，抑制血管形成;

（4）小分子的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)，如国产药物艾坦等，可直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，阻断VEGF信号传导，抑制表达位置肿瘤细胞生长、转移等;

此外还有包括针对血管生成信号其他途径的药物，血管内皮抑素和血管破坏剂等。

抗血管生成靶向药物在卵巢癌中的应用

01

贝伐单抗

贝伐单抗（Bevacizumab，BEV），中文名：阿瓦斯汀或安维汀。

年，贝伐单抗成为第一个被美国食品和药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准上市的用于抑制血管生成的抗肿瘤药物，主要适应征为结直肠癌等疾病。

年，美国FDA批准贝伐单抗联合化疗用于铂耐药复发性卵巢癌，主要基于AURELIA研究，（见下表）：

年，美国FDA根据GOG及OCEANS研究结果批准了贝伐单抗联合化疗治疗铂敏感复发性卵巢癌（见下表）：

ICON7及GOG研究将贝伐单抗应用于初治卵巢癌患者，中位无进展生存期分别延长2.4个月及3.8个月。基于这两项研究（见下表），年，美国FDA批准贝伐单抗联合化疗作为初始手术后晚期卵巢癌患者的治疗方案，同年，美国NCCN指南推荐贝伐单抗用于卵巢癌一线治疗。

目前FDA和CFDA批准的贝伐单抗适应征

用法用量：静脉注射，临床常用剂量：7.5mg/kg或15mg/kg，每2或3周给药一次。

不良反应：胃肠道穿孔、肺出血、咯血、动脉血栓栓塞、高血压、疲乏无力、腹泻、腹痛等。

禁用情况：对贝伐单抗过敏者；皮肤有伤口或手术切口愈合缓慢者；近期咳血者；过去4周内做过手术或未来4周内计划手术者。

02

小分子TKI

如帕唑帕尼(pazopanib)、西地尼布(cediranib)、阿帕替尼、尼达尼布、曲班那尼(AMG)、索拉非尼等。

帕唑帕尼(pazopanib)

使用情况：帕唑帕尼目前主要用于治疗晚期或已经扩散到其他器官的肾细胞癌，也被用作治疗软组织肉瘤。

在卵巢癌中的进展：NCCN指南推荐在初始治疗未使用贝伐单抗的患者完全缓解后可使用帕唑帕尼维持治疗。但FDA尚未批准其用于卵巢癌维持治疗。

用法用量：常用剂量为每天口服1次，每次mg（至少餐前1h前或餐后2h后），每日服药时间尽可能相同。

不良反应：腹泻、恶心、头疼、呼吸困难、肌肉疼痛、体重减轻、皮肤瘙痒干燥、语言障碍、味觉失灵、视线模糊、胸痛等。

禁用情况：对帕唑帕尼过敏者；妊娠期女性。

阿帕替尼，又名艾坦。

使用情况：作为我国自主研发的靶向治疗新药，经国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration，CFDA）批准用于治疗晚期胃癌，是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的国产的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后明显延长生存期的单药。

在卵巢癌中的进展：目前阿帕替尼在卵巢癌中的临床研究仅限于II期试验，其中，阿帕替尼治疗二线标准化疗失败卵巢癌的II期临床研究初步结果显示，阿帕替尼可成为复发性卵巢癌患者延长生存期、提高生存质量的新选择，III期临床研究正在进行中。

用法用量：常用剂量为每天口服1次，每次mg（餐后半小时服用），每日服药时间尽可能相同。

不良反应：血液学毒性：白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少；非血液学毒性：蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑，甚至上消化道出血。

禁用情况：对阿帕替尼过敏者；活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻者；处于大手术术后30天内者；药物不可控制的高血压、3~4级心功能不全者；重度肝肾功能不全者。

其他小分子TKI在卵巢癌治疗领域的研究：

目前FDA及CFDA批准的小分子TKI适应征：

作者简介

姜洁

医院妇产科副主任

教授

主任医师

博士研究生导师

马小鸿，

山东大学齐鲁医学院妇产科博士研究生

编辑│赵颖

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