干货分享红房子论坛卵巢癌专场

红房子论坛·卵巢癌GordonB.Mills教授卵巢癌的基因组学及蛋白组学研究

　　美国MD安德森肿瘤中心系统生物学兼乳腺肿瘤与免疫学教授、系统生物学主任、WiessDistinguished大学肿瘤医学系主任、Kleberg中心分子标记部门主任、SheikhZayedbinSultanalNahyan研究所肿瘤个体化治疗及女性肿瘤登月计划项目主任GordonB.Mills教授作为卵巢癌会场第一位演讲嘉宾与大家分享了卵巢癌基因组学及蛋白组会的研究进展。

　　卵巢癌高度恶性，具有多种组织分型，以高级别浆液性腺癌最常见、恶性程度最高，其发生与DNA拷贝数异常、p53与BRCA1/2通路突变有关。据介绍，近50%的DNA拷贝数异常与基因突变可引起RNA异常，而约30%的RNA异常可导致蛋白水平变化。如何找到有功能改变的蛋白是研究难点。Mills教授重点介绍了人类蛋白质组学数据库——反时相蛋白芯片（ReversePhaseProteinArray,RPPA），该芯片含有数千种抗体，是一种可检测肿瘤组织各蛋白表达水平的高通量技术。Mills教授指出蛋白组学数据库RPPA与肿瘤基因组数据库TCGA（TheCancerGenomeAltas）相结合计算所得的PROVAR指数可预测高级别浆液性卵巢癌总体生存期与无进展生存期。两者的结合应用正是基因组学与蛋白组学的相互结合，也是实现肿瘤个体化治疗的重要途径。

　　为进一步阐述此观点，Mills教授列举了临床治疗实例——多聚ADP核糖聚合酶PARP抑制剂可杀伤同源重组缺陷的肿瘤细胞。通常同源重组缺陷有BRCA基因突变，但也有部分患者没有BRCA突变。因此，识别具有同源重组缺陷的肿瘤患者是提高疗效的前提。目前奥拉帕尼治疗BRCA突变的卵巢癌及高级别浆液性卵巢癌，有效性高达80%。通过对肿瘤组织进行RPPA分析，FOX03a与pSeIF4E可作为该药治疗BRCA突变卵巢癌有效性的分子标志物。相同的方法提示ATR、ATM、BRCA1/2、TP53BP1、PTEN、ARID1A等同源重组信号通路基因的异常亦与PARP敏感性相关。因此，同源重组基因和该信号通路其他基因的缺陷都会引起同源重组缺陷，从而留下“基因组伤痕”，将帮助识别没有BRCA突变的同源重组缺陷的患者。所识别的10大基因转录组可在不同细胞系中预测PARP抑制剂敏感性。

　　Mills教授也强调，意想不到的靶向治疗失败是肿瘤个体化治疗的一大挑战。联合治疗是克服耐药的重要途径，例如正在研究阶段的mTOR抑制剂联合PARP抑制剂、PI3K抑制剂联合PARP抑制剂治疗乳腺癌与卵巢癌，有希望攻克耐药难关，实现卵巢癌的个体化治疗。Mills教授将高通量的组学研究与临床治疗相结合，为实现卵巢癌个体化治疗带来新的方向，引起了会场的热烈讨论。

AnilK.Sood教授TCGA数据库在妇科肿瘤研究的应用

　　美国MD安德森肿瘤中心教授、妇科肿瘤转化医学与肿瘤生物副主任、RNAi及非编码RNA中心主任、Blanton-Davis卵巢癌研究项目主任、女性肿瘤登月计划卵巢癌与乳腺癌部分负责人AnilK.Sood教授重点介绍了癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas,TCGA）的研究进展及对妇科肿瘤研究的重要意义。

　　TCGA是由美国国家癌症研究所与国家人类基因组研究所于年启动的项目，通过对肿瘤组织进行基因测序及生物信息学分析来认识各类肿瘤基因组，以提高人类认识肿瘤，诊断肿瘤以及预防肿瘤的能力。其中，多形性胶质细胞瘤与浆液性卵巢癌作为主要研究对象先后进入该项目早期试验阶段。目前该数据库已涵盖了20多种肿瘤的基因组信息。Sood教授重点介绍了高级别浆液性卵巢癌的研究进展，通过比较TCGA数据库及其他数据库的基因组信息，指出基因拷贝数异常可能是卵巢癌发生的重要因素。BRCA1、BRCA2基因突变于高级别浆液性卵巢癌中较为常见。有趣的是，多因素研究显示BRCA2突变的患者的总体生存期及无进展生存期均显著高于BRCA1突变、BRCA1表观沉默及BRCA野生型的患者，提示BRCA2基因突变的卵巢癌患者预后良好。通常子宫内膜癌是否激素依赖可划分为雌激素依赖型与非雌激素依赖型。Sood教授根据TCGA中子宫内膜癌的基因表达对其进行了分子分型：有丝分裂亚型、激素亚型及免疫应答亚型。三个基因表达亚型与肿瘤组织学、分期分级以及预后密切相关。同时指出有丝分裂亚型与基底样乳腺癌、浆液性卵巢癌高度相似，较多发生TP53突变、FOXM1转录子的异常高表达。Sood教授从宏观的TCGA数据库出发，着眼于微观的肿瘤分子分型，深入浅出，为卵巢癌和子宫内膜癌的研究提供了新思路。

　　在QA环节，大家对肿瘤分子分型在诊断、治疗及预后中的作用与Sood教授进行了热烈讨论。

范桢教授代谢性靶向HIF-1与卵巢癌治疗

　　美国MD安德森癌症中心实验治疗系教授、美国德克萨斯州立大学休斯顿校区博士生导师、国际著名肿瘤分子靶向实验治疗专家、著名抗癌新药西妥昔单抗（爱必妥）主要研发人员之一范桢教授为大家带来了其课题组关于卵巢癌糖代谢的研究成果。

　　对于复发或转移的卵巢癌通常采用卡铂+紫杉醇+另一靶向药物的三药联合化疗，其中一种靶向药物是针对肿瘤的缺氧状态。HIF-1是缺氧诱导因子1，是细胞应对缺氧的主要调节因子，可参与代谢、血管生成、细胞增殖与凋亡等生物功能。研究提示，强表达HIF-1与上皮性卵巢癌不良预后及化疗耐药相关，提示缺氧成为肿瘤靶向治疗的一个方向。沃伯格效应(Warburgeffect)是指大多数肿瘤细胞可通过糖酵解作用为自身供能，不需要氧气或线粒体参与。恶性且生长迅速的肿瘤细胞通常的糖酵解率比正常组织高达倍。这种变化的代谢可能是肿瘤存在的根本原因。HIF-1通过关键酶LDHA调节糖酵解，通过PDK1调节线粒体功能，从而调节肿瘤细胞代谢。

　　范桢教授认为，针对HIF-1调节的不同关键酶设计复合物是抑制肿瘤糖酵解、靶向治疗卵巢癌的关键。其课题组还发现抑制HIF-1α可提高卵巢癌耐药细胞对顺铂的敏感性，缓解卵巢癌耐药问题。

KathleenR.Cho教授从卵巢癌小鼠模型看生物学研究与转化应用

　　美国密歇根大学医学院综合肿瘤中心、病理科、临床内科学KathleenR.Cho教授向大家分享了其团队构建的I型及II型卵巢癌转基因小鼠模型(GEMMs)并应用于卵巢癌的预防、早期诊断及治疗的研究。

　　Cho教授认为卵巢癌的“传统观点”——包括80-90%的原发性卵巢恶性肿瘤起源于卵巢表面上皮、皮下基质或其衍生物；肿瘤分为良性、恶性、交界性；肿瘤分为高分化、中分化、低分化三级均不能很好地诠释卵巢癌的生物学特性。目前，从病理学及分子生物特征，卵巢癌的发病机制为“二元论”模型，可分为I型及II型卵巢癌，前者级别低、生长缓慢、基因组相对稳定，后者级别高、生长迅速、基因组高度不稳定。新近研究报道低级别的子宫内膜样癌可能由子宫内膜异位症发展而来，涉及Wnt、PI3K/Akt、MMR等多条信号通路缺陷或ARID1A基因失活，而高级别子宫内膜样癌可能与TP53或其他基因突变有关。

　　Cho教授及其团队基于以上生物学研究基础，利用转基因技术，将小鼠卵巢表面上皮APC及Pten基因失活，成功诱导了I型卵巢子宫内膜样癌，用于检测额外基因突变对卵巢癌模型特征的影响及靶向治疗的临床前试验。根据高级别浆液性卵巢癌可能起源于输卵管或异位输卵管组织，该团队利用三苯氧胺主要针对输卵管分化的特异标志物OVGP1构建了II型卵巢癌转基因小鼠模型用于卵巢癌的早期诊断及预防。

　　Cho教授成功地将生物学研究转化应用到卵巢癌的小鼠模型构建，为卵巢癌的预防、早期诊断及治疗带来了新的研究方法。会场就模型的构建和应用展开了热烈的讨论。

李春生教授CD的免疫成像与治疗在卵巢癌精准医学的应用

　　美国宾夕法尼亚大学医学院李春生教授多年致力于卵巢癌诊断治疗的抗体基因工程研究，在肿瘤血管、肿瘤细胞靶向的免疫成像、利用特异性抗体进行免疫治疗以及新型化疗-免疫治疗的纳米颗粒研究等领域取得了杰出的成就。

　　会上，李春生教授带来了其团队新的研究成果——针对CD免疫成像与治疗在卵巢癌精准医学的应用。将基础研究转化至临床应用是精准治疗的重要条件，其中抗血管治疗是肿瘤研究的热点。李教授发现肿瘤内皮标志物跨膜糖蛋白TEM1/CD广泛存在于肿瘤组织，在正常组织不表达，其分布与外周血管相关，故被作为一种血管相关的肿瘤标志物。研究结果提示TEM1在大部分卵巢癌组织中表达，表达提示卵巢癌不良预后。李春盛教授团队利用抗体基因工程的技术研发了针对TEM1的抗体scFV78。FV78可作为免疫成像试剂，在小鼠体内精确定位肿瘤。抗毒素FV78皂角素可杀伤肿瘤细胞，显著抑制小鼠体内肿瘤生长。同时采用纳米技术制成TEM1纳米颗粒同样具有显著的体内肿瘤定位和抑瘤效果。

　　该成果已荣获美国专利，为卵巢癌早期诊断和精准治疗带来新的希望。

（文/包灵洁）

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