托泊替康单药及与奥沙利铂联用治疗铂耐药性

朱慧婷，高嵩

中国医院妇科肿瘤病房

　　上皮性卵巢癌是引起女性恶性肿瘤相关死亡的主要疾病之一，75%的患者在确诊时已处于晚期（Ⅲ～Ⅳ期），Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率仅为18%。其主要治疗方法为肿瘤细胞减灭术及以铂类药物为基础的辅助化疗，铂类药物联合紫杉醇为目前标准的一线化疗方案。尽管患者对初次化疗的反应良好，但多数患者在2年内会出现疾病复发。铂耐药性卵巢癌指在完成以铂类药物为基础的化疗后6个月内（无铂间歇期≤6个月）出现复发的卵巢癌，比铂敏感性卵巢癌（无铂间歇期＞6个月）预后更差，化疗效果不佳。因此，寻求更加有效、安全的二线化疗方案对铂耐药性卵巢癌患者具有重大意义。托泊替康为拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂，在铂耐药性卵巢癌中已有深入研究。托泊替康与紫杉醇的药物作用相似且无交叉耐药性，与其他细胞毒性药物可产生协同作用，为治疗铂耐药性卵巢癌最常用的化疗药物之一。奥沙利铂为第三代铂类衍生物，是一种带有1，2-二氨基环己烷载体配体的化合物，与顺铂、卡铂没有交叉耐药性，常与顺铂、紫杉醇、吉西他滨、5-FU联用。至今少有临床实验观察奥沙利铂联合托泊替康方案治疗铂耐药性卵巢癌的疗效及安全性。本研究通过回顾性比较分析的方法，观察奥沙利铂（L-OHP）联合托泊替康（TPT）与托泊替康单药方案治疗铂耐药性卵巢癌患者的疗效及安全性。

　　目的：回顾性分析奥沙利铂联合托泊替康与托泊替康单药在铂耐药性卵巢癌治疗中的疗效及安全性。

　　方法：纳入铂耐药性卵巢癌患者41例，使用奥沙利铂联合托泊替康方案患者21例，托泊替康单药方案患者20例。奥沙利铂联合托泊替康组给药方案：奥沙利铂mg/m2d1，托泊替康1.75～2mg/m2d1、d8、d15，每3周重复1次；托泊替康组给药方案：托泊替康1.75～2mg/m2d1、d8、d15，每3周重复1次。每组的主要研究终点为疾病总缓解率（完全缓解率[CR]＋部分缓解率[PR]）、疾病控制率（CR＋PR＋疾病稳定[SD]）和无进展生存期（PFS）；次要研究终点为化疗副反应事件，包括：血液学毒性、胃肠道毒性及肝肾功损伤。每2～3个化疗周期后，采用实体瘤疗效评价标准1.1版评价临床缓解率；化疗副反应事件采用常见不良反应事件评价标准4.0版评价。

　　结果：奥沙利铂联合托泊替康组、托泊替康组的总缓解率分别为33.3%、15.0%（P=0.），疾病控制率分别为66.7%、35.0%（P＜0.05），平均无进展生存期分别为5.1、2.3个月（P＜0.05）。两组的主要不良反应均为血液学毒性、胃肠道毒性及肝功能损伤，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

　　结论：奥沙利铂联合托泊替康方案为铂耐药性卵巢癌患者提供了更加有效的辅助化疗方案，且毒副作用可耐受。

　　本研究为首次观察奥沙利铂联合托泊替康方案治疗铂耐药性卵巢癌疗效及安全性的临床研究，其总缓解率可达33.3%，平均PFS达5.1个月，提示该方案对铂耐药性卵巢癌有良好疗效。近年大量临床试验证实，托泊替康联合化疗方案治疗效果优于单药方案。Verhaar等使用托泊替康联合脂质体阿霉素方案治疗铂耐药性卵巢癌患者，总有效率达28%，平均PFS为7.5个月。Greggi等证实，托泊替康联合吉西他滨治疗铂耐药性卵巢癌患者的总有效率达12.5%。Kang等进行的一项Ⅱ期临床试验证明，托泊替康联合卡铂治疗复发性（包括铂敏感性及铂耐药性）卵巢癌的总有效率达26.4%。另有研究表明，托泊替康联合索拉非尼治疗铂耐药性卵巢癌的总有效率达16.7%。一些Ⅱ期临床试验提示，托泊替康单药治疗铂耐药性卵巢癌的总缓解率为14%～18%，本研究中总有效率为15%，与以上临床试验结果一致，也证实了托泊替康联合化疗方案治疗效果优于单药方案的结论。因此，奥沙利铂联合托泊替康可作为安全、有效的辅助化疗方案治疗铂耐药性卵巢癌，临床上值得推广。

　　本研究回顾性比较了奥沙利铂联合托泊替康与托泊替康单药治疗铂耐药性卵巢癌的疗效及安全性，结果表明，L-OHP＋TPT组的总缓解率（差异无统计学意义）、疾病控制率及平均PFS均高于TPT组，说明L-OHP＋TPT方案疗效优于TPT单药方案。L-OHP＋TPT组与TPT组的Ⅲ～Ⅳ级副反应事件中以血液学和胃肠道毒性反应最常见，前者因毒副反应导致化疗减量的患者占61.9%，而后者仅为15%，可见L-OHP＋TPT组毒副反应略严重，但两组间差异无统计学意义。L-OHP＋TPT组的血液学毒性发生率略高于TPT组，更易发生3～4级血红蛋白减少症和中性粒细胞减少症，但差异无统计学意义。L-OHP＋TPT组和TPT组均未出现神经毒性反应，也没有治疗相关性死亡事件的发生。本研究结果表明，奥沙利铂联合托泊替康方案在疗效方面优于托泊替康单药方案，而在安全性方面两组方案并无明显区别。托泊替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ在DNA的复制和转录机制中起重要作用。考虑托泊替康可干扰DNA修复且与其他细胞毒性药物可产生协同作用，因此推测托泊替康与损伤DNA的化疗药物联用时，可增强其细胞毒性作用。奥沙利铂是治疗复发性卵巢癌最常用的药物之一，与顺铂及卡铂没有交叉耐药性。此外，有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。这可能是托泊替康联合奥沙利铂优于其他托泊替康联合化疗方案及单药方案的原因。

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