卵巢癌化疗方面内容整理1

◆◆◆卵巢癌化疗的细胞动力学◆◆◆化疗是卵巢癌术后的重要治疗手段,临床多采用联合用药。而细胞动力学是研究细胞群体生长、繁殖、分化、丢失和死亡等运动变化的规律,是肿瘤合理化疗的基础。因此,了解细胞动力学知识,对深入认识卵巢肿瘤细胞增殖过程和特点,掌握药物作用机制和合理应用化疗方案具有重要的指导意义。1　细胞动力学(细胞周期)基本概念 　　细胞周期分为G1期、S期、G2期、M期和G0期。G1期是指DNA合成前期,即从上一次细胞分裂完成到DNA复制开始这一段时间,又分为G1前期和G1后期。在G1前期主要进行DNA和蛋白质的生物合成。处于G1后期的细胞由于获得了复制DNA所需的条件,进入并完成一次细胞增殖周期。有些处于G1前期的细胞未获得复制DNA所需的条件,没有进入增殖状态称G0期细胞。S期是指DNA合成期。DNA含量增加1倍,继续合成RNA和蛋白质。此期细胞占细胞群的比率可代表该肿瘤的增殖情况,此值高的肿瘤一般对周期特异性药物敏感。如无特殊原因,如药物、放疗等作用的干扰,则将不间断的通过细胞周期。G2期是指DNA合成后期。DNA合成已终止。细胞内遗传物质加倍,由G1期的2倍体DNA量转变为本期的4倍体DNA量。并且产生有丝分裂所需的细胞器,为M期作准备。M期是指有丝分裂期。此期将已复制的染色体平均分配到2个子细胞中去,即完成1次细胞增殖周期,细胞就进入下一周期的G1期。2　抗肿瘤药物分类 　　根据细胞增殖周期,将肿瘤化疗药物分为细胞周期非特异性药物和周期特异性药物,其中细胞周期非特异性药物主要包括环磷酰胺(CTX)、丝裂霉素,多柔比星(ADM)和铂类药物(如顺铂、卡铂等);作用特点是药物呈剂量依赖,选择性低,作用迅速。周期特异性药物包括影响蛋白质合成,作用于M期药物如长春新碱类、秋水仙碱、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等;影响核酸生物合成作用于S期药物如长春碱类、依托泊苷(VP)、甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶、盐酸拓扑替康(topotecan)等。其作用特点是药物呈时间依赖,选择性高,作用缓慢。3　细胞动力学与卵巢肿瘤化疗方案设计及用药方法和时序 　　机体和肿瘤组织中细胞分3部分:①已分化而无增殖能力细胞;②增殖周期中细胞;③静止期(G0)细胞,是暂不分裂细胞,对化疗药物敏感性低,当增殖细胞经化疗被杀灭后,在适宜刺激下,G0期细胞即进入增殖周期并进行补充,故其为肿瘤复发的根源。细胞动力学是肿瘤联合化疗方案的理论基础,旨在取得多种药物对癌细胞的协同作用,减少或延缓耐药性的出现,分散毒性出现的时间及受损的靶器官,提高化疗的疗效。 　　目前联合化疗中药物应用时序主要是序贯或交替给药。主要基于如下观点:3.1　对数杀灭的数量概念　即一定剂量的化疗药物可杀灭一定比率(非一定数量)的癌细胞,遵循一级动力学规律。而肿瘤免疫治疗,其遵循0级动力学即一定剂量的药物可杀灭一定数量的细胞。因此,化学治疗和免疫治疗联合应用理论上有合理性。群司珠单(trasuzumab,商品名herceptin)是人源化的抗Her2/neu单抗,其信号传导作用导致DNA修复途径减少,使许多DNA杀伤化疗药物的细胞毒作用敏感,可与某些化疗联合应用有协同作用。美国妇科肿瘤学组(GOG)号方案对41例卵巢癌患者化疗时采用herceptin治疗,结果提示herceptin与化疗药在治疗卵巢癌时有协同作用,有可能用于复发性卵巢癌的治疗。卵巢肿瘤细胞减灭术后残留微小病灶虽细胞数少,但生长比率较高,对化疗药物较敏感,故应在术后尽早开始化疗。3.2　募集作用(recruitment)　即先用细胞周期非特异性药物,大量消灭肿瘤细胞,肿瘤细胞总数减少后,促使更多细胞包括G0期细胞进入增殖周期而被后用的细胞周期特异性药物杀灭,即序贯用药。如NP方案(长春瑞滨,NVB;顺铂,DDP)是目前治疗乳腺癌常用的方案,其中NVB是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚,使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期,因此属于细胞周期特异性药物。DDP主要靶点是增殖细胞的DNA,使DNA分子链内和链间交*键联,因而失去功能不能复制,属于细胞周期非特异性药物。该方案应用时应该先用DDP,后用NVB。3.3　同步化作用(synchronization)　即先用一种细胞周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某一周期,待药物作用消失后,肿瘤细胞即同步进入下一周期,再用作用于后一周期的药物,即可较多杀死肿瘤细胞而较少损伤正常细胞。长春新碱(VCR)的抗肿瘤作用靶点在微管,主要抑制微管蛋白的聚合,使有丝分裂停止于中期,是细胞周期特异性药物。VCR还有一个特性,可使增殖期细胞同步化于M期,此后再用其他抗肿瘤药,会提高其疗效。实验和临床均证明,先使用VCR,6小时后再予博来霉素(BLM),可明显提高BLM疗效。3.4　细胞周期与化疗药物的给药方式　周期特异性药物只杀灭增殖周期中某一期细胞,对G0期细胞不敏感。其特点是作用较慢,给药呈时间依赖型,药物以一定暴露时间更为重要,宜小剂量持续给药。总剂量分次给予可能优于一次给药,每周给予可能优于每月给药方案,可作用于不同增殖动力学的肿瘤细胞,剂量密度增加,更易于与其他化疗药物配伍。紫杉醇是90年代出现的卵巢癌有效化疗药物,其药代动力学模型是非线型的,药物的血浆浓度并不一定与给药量相关。Fennelly等研究表明,延长或反复的紫杉醇治疗可增加其疗效。使用较低剂量紫杉醇进行每周化疗,可维持紫杉醇血浆浓度高于0.01μmol/L,但又低于0.05μmol/L的血药浓度,既能维持有效抗肿瘤作用,又不会引起严重的骨髓抑制。同时紫杉醇也有细胞凋亡及抗血管形成作用,此作用与药物的持续时间有关。此外,增加药物强度减少间隙期可能增加肿瘤细胞的杀灭作用。年10月国际妇科肿瘤年会上,北欧Swedish/FinnishOvarianCancerStudyGroup比较了紫杉醇周疗与紫杉醇3周疗法作为卵巢癌二线化疗的疗效及毒副反应,结果表明,紫杉醇周疗与紫杉醇3周疗法作为卵巢癌二线化疗均有相似的疗效,但周疗的毒副反应明显减轻。 　　细胞周期非特异性药物可与细胞中DNA发生共价结合,阻碍其功能。对G0期和增殖各期细胞均有杀灭能力,作用较强而快,能迅速杀灭癌细胞。但选择性低,其特点是呈剂量依赖型。因此,高浓度用药是必要的,在毒性耐受的情况下,宜静脉一次推注,以大剂量冲击治疗为宜。如:多柔比星、环磷酰胺等药物使用。4　肿瘤时辰化疗与细胞周期 　　正常组织细胞生长、增殖代谢均表现出近日节律,即休息-活动周期(rest2activitycycle),同样肿瘤细胞也表现出节律性。近日节律异常可引起细胞周期的时相异常改变。目前肿瘤的时辰化疗已应用于乳腺癌等。卵巢癌细胞分裂增殖的高峰时相位于11∶00至15∶00时。卵巢癌研究显示ADM及DDP的药代动力学与昼夜节律性有关,其剂量强度可由13%提高到45%,且同一剂量强度,时辰用药的疗效明显优于常规治疗组。大户等采用ADM加DDP治疗卵巢癌患者,随访5年。结果早晨ADM用药而夜间DDP用药18例患者,5年生存率为50%,而不考虑用药时间的17例患者在2.5年全部死亡。提示肿瘤的时辰化疗可用于卵巢肿瘤化疗。5　细胞周期调控与化疗 　　正常细胞增殖周期在细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期依赖性激酶(cyclindepentedentkinase,CDKs)调控下进行细胞分裂。主要有3个节点,一是G1期的R点,二是S期的启动点,三是G2/M期的转换处。近年来研究发现许多细胞周期调控因子直接参与肿瘤细胞的增殖与分化,调节肿瘤细胞生长。许多癌基因与抑癌基因都与细胞周期调控有关,如P21、P27主要与CDK2、4抑制有关,而P16、P15,主要与CDK4、6抑制有关。涉及这些通路的关键酶类、细胞周期中的依赖细胞周期蛋白激酶(CDK)和染色质调控的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)为靶标的小分子药物已进入临床试验,结果显示较好疗效;而现有化疗药物靶向增殖细胞的作用机制,并非肿瘤细胞特有的异常点,在正常和肿瘤细胞间的治疗窗很窄,导致了许多化疗副反应、生活质量降低和细胞耐药等。因此,针对细胞周期节点的小分子药物有可能优于常规化疗药物。研究发现卵巢癌组织中P21、P27、P16、P15、P53、PTEN、Survivin等癌基因与抑癌基因都存在不同程度的高表达、缺失和突变等,随着对细胞周期调控的研究进展,针对抑制细胞周期节点的药物有望用于卵巢癌的治疗。 　　总之,细胞周期作为肿瘤化疗基础,对临床化疗方案组合、用药时序安排及副反应的防治具有重要的意义。由于细胞生长、分化及调控的复杂性、卵巢肿瘤细胞异质性和耐药及其机制等,仍须加强对正常细胞和癌细胞增殖动力学和定量细胞动力学等方面进行研究。随着循证医学发展,也应对细胞周期作为化疗的合理性与不合理性进行思考。

◆◆◆卵巢癌的先期化疗◆◆◆卵巢癌的标准治疗方案即先行肿瘤细胞减灭术,继以铂类药物为基础的联合化疗。然而由于卵巢癌起病隐匿,多数患者确诊时已属晚期,施行理想的肿瘤细胞减灭术较为困难,不同文献报道晚期卵巢癌患者能成功手术的比例差异较大,平均仅为40%～50%。由于未能成功进行肿瘤细胞减灭术的患者,后续化疗也难以取得理想疗效,因而有学者探索在首次手术前先进行有限疗程的化疗,即卵巢癌的先期化疗(新辅助化疗),以减低肿瘤负荷,提高肿瘤细胞减灭术的成功率,以期改善晚期卵巢癌患者的预后。目前对先期化疗能否提高卵巢癌患者的生存率尚存在争议,但对于晚期患者颇具益处,因而这一治疗策略日益受到重视。1　卵巢癌先期化疗的发展现状 　　文献资料表明,卵巢癌患者术后残余瘤灶的直径和患者生存期负相关,只有理想的肿瘤细胞减灭术才能使晚期卵巢癌患者受益。然而卵巢癌起病隐匿,多数患者确诊时已属FIGO标准的Ⅲ、Ⅳ期,肿瘤组织的广泛种植转移以及局部侵蚀致使肿瘤细胞减灭术困难重重。最初于20世纪70年代将先期化疗引入卵巢癌的治疗是由于部分老年晚期卵巢癌患者合并有较严重的内科疾病或一般状况较差,不能耐受肿瘤细胞减灭术,其中一些患者在化疗后成功地完成了缩瘤术,但其总体生存率并未得到改善。至20世纪80年代末,对那些影像学检查表明不能完成理想的肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者,提出了先行化疗、再进行手术的治疗策略,并总结了适合于这种治疗方式的影像学诊断评估标准。Schwartz等认为,CT扫描发现胸腔转移或上腹部广泛转移,如横隔、肝脏表面汇集直径在2cm以上的瘤灶,肝门、脾蒂部转移以及腹膜后淋巴结2cm等情况时,很难进行理想的肿瘤细胞减灭术,应进行先期化疗。Qayyum等的观察表明,CT和MRI对于判断晚期卵巢癌患者能否进行理想的肿瘤细胞减灭术作用相当,影像学检查对预测手术成功与否的敏感性和特异性分别为76%和99%。 　　由于接受初次化疗的卵巢癌患者近80%对化疗药物敏感,晚期卵巢癌患者经过2～3周期的化疗再行手术,可使肿瘤局限、松动,有利于提高肿瘤细胞减灭术的成功率,术前化疗周期数过多则有可能增加耐药风险。多个回顾性观察发现,晚期卵巢癌患者经过3个周期铂类药物为基础的联合化疗,手术成功率得到明显提高,术后再进行不少于3周期化疗,其预后好于单纯接受化疗的患者。目前的观察结果表明,先期化疗可使手术中出血量减少,手术时间、ICU监护时间和平均住院日明显缩短,治疗费用也得以降低。由于化疗后肿瘤负荷减低,涉及肠道或其他脏器的手术机会以及手术并发症也相应减少,与未经化疗而先进行肿瘤细胞减灭术相比,患者的生活质量得到改善。此外,先期化疗可使肿瘤细胞受到抑制,减少术中血行播散的机会,避免术后体内肿瘤负荷减小而加速生长,还可通过手术切除的标本了解肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 　　尽管先期化疗具有上述的种种益处,目前仅有少数文献报道晚期卵巢癌患者的生存期得到延长,大多数资料表明这种治疗方式和先进行缩瘤术、再行辅助化疗的传统治疗次序相比,晚期卵巢癌患者的总体生存率并没有提高。因而卵巢癌的先期化疗可作为老年、体弱的晚期患者的首选治疗方案。但由于目前所报道的病例其观察的数例有限,且多为回顾性分析,还需要大规模的前瞻性观察来详尽、客观地了解先期化疗对于晚期卵巢癌治疗的作用。2　适宜先期化疗的卵巢癌患者的选择 　　在晚期卵巢癌确诊之后,如何评估患者是否适于先期化疗,以及判断首次肿瘤细胞减灭术能否成功进行,目前还没有一致的评判标准。综合以往文献资料,对于以下两类患者可考虑先期化疗:其一,患者自身状况不能耐受手术,如大量胸腹水、重度营养不良(血清总蛋白28g/L,体重下降10%～15%)以及合并心肌缺血、慢性阻塞性肺疾病等内科疾病,这些患者术中、术后发生重要脏器并发症以及凝血系统异常的危险性极高,可在先期化疗的同时积极纠正一般状况、治疗内科疾病,提高患者对手术的耐受性;其二,术前检查发现胸腔或上腹部广泛转移,估计不能达到理想的肿瘤减灭效果,如CT或MRI检查发现肝脏实质转移的Ⅳ期患者、横隔或肠系膜根部有大块瘤灶、腹膜多处斑块状转移灶等,通过先期化疗使肿瘤局限、缩小、松动,提高手术的成功率。3　化疗方案及给药途径 　　卵巢恶性肿瘤的病理类型种类繁多,不同组织来源的卵巢恶性肿瘤适用的化疗方案亦有区别,然而在手术前并不能确定卵巢恶性肿瘤患者的病理诊断,腹水细胞学检查所获得的信息也很有限,其意义仅在于给卵巢恶性肿瘤的临床诊断提供支持证据。由于卵巢恶性肿瘤中80%～90%来源于体腔上皮,先期化疗主要采用针对卵巢上皮性癌的化疗方案。目前常用方案及药物剂量和传统的术后辅助化疗相同,采用铂类药物为基础的联合化疗,如顺铂加紫杉醇,顺铂加环磷酰胺,顺铂加环磷酰胺加多柔比星,卡铂加紫杉醇等。按给药途径可分为全身用药或局部用药,包括静脉、腹腔或动脉化疗,最主要的方式为传统的静脉给药途径,通常每4周1疗程,共2～3疗程,过多的疗程有增加肿瘤耐药的风险。与术后辅助化疗相同,先期化疗的副反应依所选化疗药物的不同而有别,可能出现骨髓抑制、消化道反应、肾脏损害、心肌毒性、神经毒性、脱发及药物过敏等等。腹腔化疗主要用于肿瘤细胞减灭术后的小型残存瘤灶,对于未经手术治疗患者腹腔内的大块瘤体无效,可在先期化疗中用于控制恶性腹水。近年来介入治疗的迅速发展也促使这一技术用于妇科恶性肿瘤的治疗,如经皮双侧卵巢动脉或子宫动脉造影/灌注化疗/栓塞、经皮双侧髂内动脉造影/灌注化疗/栓塞等技术,但目前动脉灌注化疗的观察较少,其疗效尚不确定。4　问题与展望 　　尽管先期化疗给晚期卵巢癌患者带来了多种益处,但多数资料显示这种治疗策略并不能提高患者的总体生存率。由于以往的文献报道多为回顾性分析,所观察的病例数有限,不同作者选择病例的标准也有差异,而手术成功与否和不同研究中心手术医师的外科技能有关,这些问题无疑会影响人们对卵巢癌先期化疗意义的客观认识。目前欧洲肿瘤研究和治疗组织(EORTC)正在进行一项涉及例晚期卵巢癌患者前瞻性观察,在该研究中,观察组先进行3个周期以铂类加紫杉醇类药物的联合化疗,再行肿瘤细胞减灭术,术后再给予不少于3周期化疗,对照组则先手术再进行6周期铂类加紫杉醇类药物的联合化疗,从而总结先期化疗病例的选择、合理的疗程数以及对患者整体生存率的影响,以探索卵巢癌先期化疗对改善晚期卵巢癌患者预后的确切作用。通过这种大规模的前瞻性随机对照观察将有助于全面、正确认识卵巢癌先期化疗在晚期卵巢癌患者治疗中的意义,促进这一治疗策略的合理应用,最终使晚期卵巢癌患者真正受益。◆◆◆上皮性卵巢癌的一线化疗◆◆◆根据美国癌症协会年的癌症统计,卵巢癌仍是女性生殖道首位致死恶性肿瘤。化疗是上皮性卵巢癌的主要辅助治疗手段,新诊断上皮性卵巢癌患者在初次细胞减灭术后或分期手术后给予的辅助化疗为一线化疗(即诱导化疗),一线化疗是理想控制上皮性卵巢癌的重要环节。1　上皮性卵巢癌化疗的标志性进展 　　认识上皮性卵巢癌是一种化疗高敏感肿瘤已有50余年的历史,已发现对卵巢癌细胞敏感的细胞毒药物10余种。上皮性卵巢癌一线化疗方案的进展与新细胞毒药物的发现有关,在20世纪50～60年代,主要应用烷化剂如苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥等,以后应用非铂类为基础的联合化疗;20世纪70年代,随着顺铂在临床上的应用,以铂类为基础的联合化疗成为上皮性卵巢癌的一线化疗,主要应用顺铂和卡铂,随机临床试验(RCT)的结果提示对上皮性卵巢癌顺铂和卡铂疗效相似,但毒副反应不同,卡铂毒副反应的可处理性和患者的接受性优于顺铂,因此在上皮性卵巢癌更多应用卡铂;20世纪80年代随紫杉碱类药物的发现,紫杉醇进入上皮性卵巢癌的一线化疗方案,目前对上皮性卵巢癌的标准一线化疗方案多数为铂类和紫杉碱类的联合化疗。2　上皮性卵巢癌一线化疗方案 　　上皮性卵巢癌一线化疗的方案是以铂类为基础的联合化疗,在铂类中顺铂和卡铂有相似的疗效,但毒副反应不同,由于顺铂的毒副反应神经毒性与紫杉醇重叠,因此多数妇科肿瘤中心和妇科肿瘤的权威机构制定的卵巢癌处理指南,推荐紫杉醇和卡铂(PT)联合方案为上皮性卵巢癌的一线化疗方案,剂量:紫杉醇mg/m2(3小时)或mg/m2(24小时),卡铂曲线下面积(AUC)选择5～6,疗程间隔21天。PT方案的主要毒性反应为神经毒性和骨髓抑制。随机临床试验的结果显示,与70年代的以铂类为基础的联合化疗方案顺铂和环磷酰胺联合比较,PT方案治疗进展期上皮性卵巢癌中位生存率提高10～14月。但最近英国的随机Ⅲ期临床试验,比较多西他赛和卡铂联合与紫杉醇和卡铂联合的疗效,其中多西他赛的剂量75mg/m2(1小时),紫杉醇mg/m2,卡铂AUC25,共病例进入研究,疗程间隔3周,共6疗程,有效病例完成6疗程后再给予3疗程单一卡铂,中位随访23月。结果两组无进展生存(PFS)、2年生存率、客观肿瘤和CA反应率相似,但多西他赛组总的和2级以上神经毒性低于紫杉醇组,骨髓抑制高于紫杉醇组;两组总生活质量相似,但在一些症状中多西他赛组优于紫杉醇。虽然需更长期的随访确定对长期生存的影响,但多西他赛和卡铂联合与紫杉醇和卡铂联合在无进展生存和反应率上有相似疗效,因此多西他赛和卡铂联合可作为新诊断卵巢癌的一线化疗选择。来自加拿大循证医学中心的最新版Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌的手术后一线化疗循证医学指南(年),综合至年5月的RCT结果,推荐静脉卡铂结合或不结合紫杉醇或多西他赛是新诊断Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌手术后化疗方案,应根据患者的情况选择合适的方案。静脉顺铂结合紫杉醇也可作为选择的方案,顺铂的剂量75mg/m2。由于与蒽环类药物结合增加毒性反应,其对改善生存的意义不确定,因此目前不推荐结合蒽环类药物进入一线化疗方案。虽然有一项RCT结果提示单一卡铂的疗效与铂类为基础的联合化疗疗效相似,但与目前其他RCT结果不一致,因此单一卡铂不为多数妇科肿瘤中心推荐作为一线方案。根据中国目前的医疗现状,对经济条件不允许的患者,传统的卡铂结合环磷酰胺方案仍可作为首选的一线方案,剂量卡铂AUC25～6,环磷酰胺mg/m2。3　上皮性卵巢癌一线化疗的指征、疗程数和途径 　　根据文献报道,上皮性卵巢癌可分为局限性和进展性或早期和晚期。前者指国际妇产科联盟(FIGO)期别≤Ⅱ和≥Ⅲ期的患者,后者指≤Ⅰ和≥Ⅱ期的患者,在上皮性卵巢癌手术后化疗选择中以应用后一分类更为合适。目前对晚期上皮性卵巢癌在初次手术后予以辅助化疗已获得共识,而对早期上皮性卵巢癌初次手术后的化疗仍有争议。比较肯定的是对Ⅰa、Ⅰb期,高分化的上皮性卵巢癌(低危早期卵巢癌),在进行了理想的分期手术后治愈率达90%以上,可不予化疗,Ⅰc期和低分化患者(高危早期卵巢癌)手术后需化疗;但对Ⅰa和Ⅰb期,中分化卵巢癌手术后是否需要化疗目前尚无共识。有三项RCT比较晚期上皮性卵巢癌不同疗程数无紫杉醇的以铂类为基础的联合化疗对生存的影响,结果发现长疗程化疗不增加生存,因此晚期上皮性卵巢癌目前推荐的疗程数为6疗程。对早期上皮性卵巢癌RCT结果提示3与6疗程化疗对总生存和无进展生存的影响统计学差异无显著性,多数指南推荐的疗程数为3～6疗程。虽然回顾性研究提示腹腔化疗对生存有益,但结合腹腔化疗的并发症,目前不推荐腹腔途径作为上皮性卵巢癌的常规化疗途径。从理论上讲腹腔化疗对小病灶有益,且毒性反应较轻,有专家推荐理想减灭后腹腔途径与静脉化疗结合可作为初次手术后理想减灭患者的一线化疗及手术和系统化疗后巩固治疗的一种方法,但需要大样本的RCT结果肯定专家的观点。4　上皮性卵巢癌新一线化疗的探索 　　目前标准方案铂类和紫杉碱类联合治疗上皮性卵巢癌仍有高复发率,因此有必要探索新的一线化疗方案。在众多的新细胞毒药物中有可能成为上皮性卵巢癌中新的一线化疗药物主要有吉西他滨(gemcitabine),脂质体多柔比星(liposomaldoxorubicin)和拓扑替康(topotecan)三种。各中心正在进行的随机临床试验主要从两方面探索,分别为加入新细胞毒药物标准的化疗方案即三药联合化疗(triplet)方案及新的细胞毒药物两药联合(doublet)和标准的两药联合方案的序贯化疗方案。美国妇科肿瘤学组(GOG)设计的ICON5方案以PT方案为对照,设5组,计划例未治疗过的上皮性卵巢癌患者进入临床试验,主要探索吉西他滨和脂质体多柔比星加入原标准化疗方案的三药联合化疗,吉西他滨或拓扑替康联合铂类后续PT方案作为一线化疗的可能性,有关结果尚未公开发表。综合文献一线治疗的主要研究方向可能有四方面,分别为选择合适病例通过腹腔途径提高剂量强度;加入第三个细胞毒药物至一线化疗;靶向或生物制剂与一线化疗结合以及发展有效的巩固或维持化疗。5　一线化疗的疗效评估和影响因素 　　从RCT角度看,上皮性卵巢癌疗效观察的第一终点为总生存率及生活质量(QOL),第二终点为有效率和毒性。从临床应用角度看,一线化疗的疗效观察主要为有效率和毒性反应,其标准为世界卫生组织(WHO)的实体瘤评估标准和细胞毒药物的急性和亚急性毒性反应评估标准。一般情况每2～3疗程评估疗效,每疗程评估毒性反应。对出现严重毒副反应或无效患者需更改化疗剂量或方案。与其他实体瘤相似,影像学手段是评估上皮性卵巢癌的化疗疗效的主要客观方法,但由于上皮性卵巢癌以腹膜播散为主要转移方式,目前对腹膜病变尚无敏感有效的评估方法。因此在上皮性卵巢癌除实体瘤客观反应外,生化反应即CA反应也作为有效的评估方法,文献报道有多种CA反应标准,但应用比较多的为Rustin标准。 　　影响上皮性卵巢癌化疗疗效的主要因素为初次细胞减灭结果。近年发现不同的组织亚型对目前的一线化疗反应不同,如透明细胞癌和原发粘液性卵巢癌对目前标准化疗方案疗效较差。由于多数进展期上皮性卵巢癌是不能治愈的,因此各种细胞毒药物的最终疗效是相对的,在决定一线化疗方案时,必须考虑包括药物的费效关系和对患者生活质量影响等因素。

◆◆◆复发性卵巢癌的化疗◆◆◆

如何正确处理复发性卵巢上皮癌是当前妇科肿瘤临床最为常见和亟待解决的问题。但在处理策略和治疗方法等方面还存在着一些分歧,至今国内外尚无统一意见。本文就复发性卵巢癌的诊断、分类、化学治疗原则、常用药物和治疗时机等临床上最为关心的问题进行讨论。1　复发性卵巢癌的诊断和分类 　　卵巢癌复发的证据和迹象可包括①CA升高;②体格检查发现肿块;③影像学检查发现肿块;④出现胸腹水;⑤不明原因肠梗阻。一般认为,只要患者存在上述中的2项,就应该考虑卵巢癌复发。为了临床研究设计的方便,以及客观评价不同医疗机构的治疗疗效,建议将复发性卵巢癌患者进行分类。①复发性卵巢癌(可能对铂类敏感):GOG规定,初次采用以铂类为基础的化疗并已获得经临床证实的缓解,停药超过6个月,才出现复发病灶,认为属于化疗敏感型患者。②耐药性卵巢癌:初次化疗有效,但是,在完成化疗后6个月之内出现复发,应考虑为铂类耐药。③持续性卵巢癌:是指已经完成初次化疗并且明显缓解,但存在残余病灶的患者,譬如CA升高、二探病理检查有镜下病灶、CT检查异常、体格检查有阳性体征的患者。④难治性卵巢癌:初次治疗达不到部分缓解,包括治疗中疾病稳定甚至不断进展的患者,约占20%的病例。这类患者对二线治疗缓解率可能是最低的。在众多研究和临床实践中,常常把耐药性、持续性、难治性的患者归为一组,与铂类敏感的患者分开。对卵巢癌复发人群进行分类是确定二线化疗方案的前提。2　复发性卵巢癌的化学治疗原则 　　复发性卵巢癌总的治疗原则是姑息而不是为了治愈。尽管2次治疗铂类敏感的患者,可能观察到无疾病进展期与总的生存时间得以延长,耐药性卵巢癌患者,对某些二线药物也能够产生暂时有意义的主观或客观的缓解;但是,再次治疗并不具有真正治愈价值。生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。治疗方案的选择和制定应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的入选标准等因素,制定个体化的治疗方案。首先必须了解初次手术情况,有无先期化疗,术后化疗,包括方案、途径、疗效与副反应等,其中以停药与复发之间的时间间隔(RFI)最为重要。RFI有助于制定二线的治疗方案,其时间长短可能就起到判定化疗敏感与否的替代性肿瘤标志物的作用,不容忽视。一般而言,RFI越长再次治疗出现缓解的机会越大。化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段,可以这样认为,只有在没有比较好的二线化疗方案选择余地,才考虑是否再次手术。相当一部分的晚期复发病例化疗敏感,停药超过6个月,尤其是两年以上才复发的患者,半数以上对二线化疗药有反应。尽管是在以铂类为基础的化疗中,观察到药物耐药与敏感两者之间的差异,但是一般而言这些结果可以推广到含其他化疗药物的方案中。对大多数药物,耐药模式与药物作用的机制是有差别的,而且联合化疗的耐药并不意味着对方案中的所有药物均耐药。因此,相当比例的铂类耐药患者,有可能对单独使用紫杉醇,或已证实对卵巢癌二线治疗有一定作用的药物起反应。2.1　化疗敏感型卵巢　对铂类及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。一般认为,停铂类化疗的时间越长,再治疗缓解的可能性越大;初次治疗后,无瘤生存超过两年,重新治疗缓解的可能性最大。可选择与一线化疗相似的方案,包括顺铂、卡铂、紫杉醇等,也可选择目前明确有效的二线化疗药物。可单药或多药联合应用,但是,尚无前瞻性随机对照临床试验证据表明,联合化疗对生存率与生存质量的改善优于单药的序贯疗法。此外,重新治疗之初,这类患者一般能够耐受多疗程的治疗,较有可能对特定的方案产生疗效,因而可参与临床二期试验,用于评估新的化疗措施。对于铂类敏感的复发患者,经证实卵巢癌二线治疗中显效的药物,理想的疗程数尚未明了,能否改善长期的临床疗效也不清楚。理想的肿瘤细胞减灭术后,残余灶较小,经系统化疗依然存在小病灶或者镜下病变,药物耐药的可能性大,重点应该在于发掘无交*耐药性的治疗方案;可以考虑增加药物剂量强度或改变给药途径及方式,譬如,腹腔化疗与骨髓或者自身干细胞移植支持的大剂量的静脉化疗,最大限度地延长缓解和无进展的时间间隔。2.2　耐药性、难治性卵巢癌　治疗相当棘手,预后很差。有限的资料提示,再次手术不能改善其生存率。总的原则是,应该接受可以耐受的单药治疗;或者鼓励参与临床试验,以期发掘并评价新的有效的抗癌药物以及生物治疗方法;姑息放疗或支持疗法,尤其是对活动状态差的患者。铂类治疗中,疾病有进展或停药后较短的时间内复发,单独采用铂类化疗抑或先二次手术后实施辅助的铂类化疗,其中位生存时间似乎无明显差异,但是,这种一致性需要前瞻性随机研究加以证实。但也有学者认为,过早使用铂类再次治疗,有导致血液与非血液系统毒性累积之虞,限制其他二线药物的应用。2.3　持续性卵巢癌　晚期卵巢上皮癌不理想的肿瘤细胞减灭术后,残余灶较大,对治疗缓解的可能性也大,可认为是对化疗有潜在性反应的持续性卵巢癌;治疗的重点在于最大限度地延长无进展生存时间(PFS)可以继续使用已经产生疗效的药物,包括增加几个疗程的铂类、单用紫杉醇、紫杉醇联合用药或者选择已经考虑用紫杉醇等非铂类之药物。复发性卵巢癌采用铂类为基础的药物重新治疗也往往最终耐药,而且由于血液与非血液系统毒性的累积以及每况愈下的一般状况,导致治疗更加困难。但是,对某些病例,延长无铂类使用的时间,获得性耐药有可能部分逆转,为最终使用铂类治疗创造机会。未出现剂量限制的毒性或临床证实的疾病进展之前,权衡患者的总的生命质量和活动状态之后,继续原来方案的治疗也许是合理的。应该强调的是,选择作用机制不同和副反应较小的药物,在两个或三个疗程以后,评价其缓解率。在可以接受的毒性反应层面上,获得疾病稳定不变之疗效,应认为是已经达到较为满意的临床目的了。3　常用的二线化疗药物 　　拓扑替康,脂质体多柔比星,口服依托泊苷(VP),六甲密胺,吉西他滨,异环磷酰胺,长春瑞滨,多西他赛,他莫昔芬等均可作为二线化疗药物的选择。随着种类繁多的卵巢癌二线化疗药物不断问世,似乎让人们觉得二线治疗选择有很大空间。但是,分析目前资料,总的有效率始终徘徊于10%～20%之间,疗效有限而且维持时间短。所以,综合相关的因素,选择某二线方案化疗,两个疗程后就应该认真评价疗效,如果连续两次治疗失败,就不必再盲目尝试,应考虑支持疗法。不主张在临床试验之外,采用超大剂量化疗治疗复发性卵巢癌;也无证据表明有效的二线化疗药物经过腹腔给药优于静脉途径。4　复发性卵巢癌治疗时机的选择 　　何时治疗复发性卵巢癌最为适宜,目前尚无定论。有学者指出,单凭CA升高就干预,可能太早;而等到出现广泛复发灶再治疗,又可能太晚。为了选择适宜治疗时机,提出3个适应证:①无论CA是否上升,出现症状和临床或影像学检查有复发证据;②无临床症状状,CA升高、临床或影像学检查提示复发灶大于2～3cm;③出现临床症状,CA升高,但临床或影像学检查无复发证据。无论如何,姑息性治疗的原则是要时刻牢记的,否则会因为过于依赖新药而严重影响患者的生存质量。卵巢癌二线治疗的二期试验中,极少去正式评价生存质量,经常是想当然地认为肿瘤的客观缩小与症状的改善有关。在未来的临床试验中,重视复发性卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的。 　　总之,在复发性卵巢上皮癌的诊治中,还存在大量有争论的问题,目前的治疗策略并不完善,随着研究的不断深入和新的治疗方法的出现,治疗策略也会不断更新。

◆◆◆卵巢癌的巩固化疗◆◆◆

虽然70%左右的晚期卵巢癌患者经标准治疗(肿瘤细胞减灭术加以铂类为基础的联合化疗)后可达临床完全缓解(CCR),但是70%的CCR患者仍将复发。其根本原因在于使患者达到CCR的诱导化疗(一线化疗)未能将肿瘤细胞减灭术后残存的肿瘤细胞完全杀灭。化疗杀伤肿瘤细胞遵循一级动力学规律,即一定剂量的有效药物杀灭一定比例的癌细胞,每一疗程杀灭一个对数的癌细胞。达到CCR的患者虽然临床上已无肿瘤存在的客观证据,但体内仍可能残存高达个癌细胞。只有将癌细胞杀灭至～时,残存的癌细胞才有可能被机体免疫机制所杀灭,从而达到根治目的。因此,要达到根治效果,理论上讲单纯诱导化疗达到CCR是不够的,其后的巩固化疗或强化化疗或维持化疗是必要的。理论上的根治性化疗应该包括诱导化疗加巩固化疗或强化化疗或维持化疗。所谓巩固化疗是指继诱导化疗之后,立即进行的同等剂量强度的化疗,化疗方案类似诱导化疗;所谓强化化疗是指采用比诱导化疗更强的方案化疗;所谓维持化疗是指采用较诱导化疗弱的化疗方案。其目的是相同的,均旨在于加强初治效果,延缓复发,提高长期生存率,甚至以求根治。文献中及临床上这三种名称也经常混用,未加明确区分,多以巩固化疗统称之。 　　长期以来,人们对实施卵巢癌巩固化疗存有争议。国内有关卵巢癌巩固化疗的临床研究甚少。医院曾有巩固化疗后生存期达10年以上的病例报道。医院曾在第八届全国妇科肿瘤会议上报道一项回顾性临床分析结果,对28例达到CCR患者给予CP或PT方案巩固化疗,每3个月1次,共3～4次。随访结果5年无瘤生存率25%,总生存率50%,认为巩固化疗可以延缓复发,延长生存期,无严重毒性反应。医院同时报道了一项前瞻性随机对照临床试验(RCT)结果,巩固组17例,接受原化疗方案化疗4疗程;对照组15例,仅随访观察。结果巩固组1年和2年复发率分别为11.8%和35.7%,对照组分别为13.3%和54.5%,两组无统计学差异,表明巩固化疗未能延缓患者复发,值得进一步开展多中心大样本RCT研究。虽然国际上已有许多探索性临床研究显示顺腹腔化疗作为巩固治疗手段可延长卵巢癌患者无瘤生存时间,但是这些腹腔巩固化疗研究也均为小样本非RCT,缺乏强有力的循证医学证据。目前,一般认为卵巢癌的标准诱导化疗疗程数为6个疗程,其依据来源于上世纪90年代初期的3个国际上RCT研究结果,卵巢癌诱导化疗疗程数6并不再增加疗效。这一认识来源于不含紫杉醇的化疗方案,在紫杉醇时代则应进一步探讨。近年来国际上一些肿瘤研究协作组进行了一些大样本、多中心RCT试验,其结论对临床具有指导意义。 　　年Markman报道一项GOG/SWOG巩固化疗RCT结果。研究对象为经标准治疗(含铂类加紫杉醇联合化疗)后达到CCR的晚期卵巢癌患者。随机分为二组后分别接受3个或12个疗程的单剂紫杉醇巩固化疗,初始剂量为mg/m2,每28天1疗程,每次静脉注射3小时以上,后来由于较重的毒性作用,将剂量减为mg/m2,甚至mg/m2。化疗结束后每月复查1次随访1年,其后定期随访至患者死亡。截止至年9月共入组患者例,可评价疗效患者例。结果显示12个疗程组无进展生存期(PFS)较3个疗程组明显延长,平均延长7个月(28与21个月,P=0.)。Ⅱ级周围神经毒性发生率12个疗程组明显高于3个疗程组。本临床试验中期分析时发现PFS已有统计学差异,根据临床试验早期终止原则,由安全与监督委员会(DSMC)决定提早结束试验。至试验中止时共有17例患者死亡,两组患者总生存率(OS)尚未显示差异。本研究显示单剂紫杉醇巩固治疗可延长患者PFS,这对目前通行的6个疗程标准化疗方案提出了挑战。但由于本临床试验存在一些局限性,学者们认为应客观的评价这一试验结果,并应让患者知情。任何一项肿瘤治疗方案应着重考虑OS的延长以及生活质量(QLF),而不仅仅是PFS的延长。PFS的延长并不意味着OS随之改善。此外,本试验结论是由患者不能耐受的mg/m2和mg/m2相加的结果。本研究未能评估患者生活质量,而对于晚期患者而言,无症状生存似乎比无进展生存更为重要;化疗毒性反应应该是巩固化疗着重考虑的问题,但该研究将一线化疗中发生Ⅱ级以上神经毒性的患者排除在外,即便如此,12疗程组仍然有23%患者发生Ⅱ、Ⅲ级神经毒性反应,7.5%的患者因此而终止治疗,本研究存在着对毒性反应评价的低估;本试验结果知晓后,出于伦理学的考虑,研究者们将原应接受3疗程化疗的部分患者改为接受12疗程化疗,或者已经完成3疗程后又接受了额外的9个疗程治疗。这样,患者的组间交*使得无法进一步评价OS的差异。鉴于以上问题,多数学者不主张向临床推荐应用这一巩固化疗方案。　年,HCure在ASCO年会上报道GINECO/FN2CLCC/SFGM2TC的一项Ⅲ期RCT5年随访结果,例患者接受铂类为主的一线化疗达到CCR后,随机分组分别接受高剂量卡铂加环磷酰胺加外周血干细胞(PB2SC)(卡铂mg/m2,环磷酰胺mg/m2)或传统剂量化疗(卡铂mg/m2,环磷酰胺mg/m2),结果高剂量化疗组中位PFS、OS(分别为17.5月、49.7月)与传统剂量化疗组相比较(分别为12.2月、42.5月)并无差异(P=0.42)。本研究不支持对取得CCR的卵巢癌患者实行强化巩固化疗。 　　最近,Pfisterer报道一项法国、德国AGO/GINECO协作组的RCT结果,对例患者给予或不给予4个疗程的拓扑替康巩固化疗(拓扑替康1.25mg/m2,每天1次,连用5天),结果未显示PFS差异(两组均为17个月),虽然本研究的OS这一主要终点尚未达到,无疑亦将是阴性结果。同时Placido报道意大利一项多中心Ⅲ期RCT试验结果(MITO21),例晚期卵巢癌患者接受标准一线化疗后,随机分组。治疗组(例):拓扑替康1.5mg/m2,每天1次,连用5天×4疗程巩固化疗;对照组(例)仅随访观察。结果显示两组患者PFS亦无差异(P=0.83)。上述欧洲的二个大样本RCT结果均不支持拓扑替康巩固化疗。目前国际上尚有两项多中心巩固化疗RCT正在进行中:①表柔比星全身巩固化疗,入组例二探病理学完全缓解患者,研究组81例,对照组82例;研究组行表柔比星(mg/m2·3w)×4个疗程,目前两组OS尚未出现统计学差异;②紫杉醇周疗:紫杉醇60mg/(m2·w)×3周,初步分析显示毒性可以耐受,DFS和OS尚未有结果。 　　总之,目前仍无明确证据表明巩固化疗可延长OS,即使有的研究显示巩固化疗可使PFS延长,但这不能代表OS延长,而且长期化疗导致毒副反应增加,降低患者生活质量。在循证医学未能证明巩固化疗确能改善患者OS之前,对卵巢癌患者临床常规应用巩固化疗尚应慎重。