两篇2017年中国人群卵巢癌患者BR

卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，国家癌症中心统计过去10年卵巢癌新发病例为5.21万，死亡数高达2.25万。BRCA1和BRCA2是高外显的卵巢癌易患基因，携带者至70岁时患卵巢癌的风险分别为39-44%和11-18%。然而不同国家/种族数据差异显著，一项涉及8个国家研究数据的mta分析显示BRCA1平均突变频率为18%，变化范围为3.4-47%；BRCA2的平均突变频率为6.9%，范围为1-12%。因此，获得中国人自己的流行病学数据势在必行，本文将为大家介绍年发表的两篇中国人群非选择卵巢癌患者BRCA1/2突变频率的流行病学以及与临床表征相关性的研究。

来自医院、中医院、医院、医院、医院的多中心研究对例非选择性卵巢癌患者进行全外显子测序，覆盖BRCA1/2所有外显子及与内含子相邻的20bp。临床数据包括诊断年龄、家族史、个人治疗史、临床诊断结果、病理诊断结果、肿瘤分级、铂类敏感性、CA-检测结果及生存率统计等，并进一步探讨BRCA变异与临床表征和地域分布的相关性。

所有参与者的中位诊断年龄为52岁，其中85.5%的患者FIGO分期为III/IV期，癌症晚期患者和分化不良的肿瘤患者的总体比例分别高达81%和78%；来自5所医院的卵巢癌患者主要病理分型都是高级别浆液性卵巢癌，总体占比73%；铂类敏感/部分敏感在可获得数据的患者中占比75.4%。此外，11.6%的参与者有家族癌症病史（下表）。

在位卵巢癌患者中名（28.5%）患者带有胚系BRCA致病的和可能致病的变异，其中BRCA1占比20.8%，BRCA2为7.6%；意义不明变异的比例为10.8%（下图），其原因是支持BRCA错义突变、同义突变以及内含子变异解读的人口与功能数据不足。研究人群分布于中国南部、西部和北部地区，BRCAm患病率差异无统计学意义。

进一步分析表明变异覆盖整个基因，并未发现变异热点。移码突变和无义突变是两个主要的突变类型，占所有BRCA1变异的80%；除一个无义突变NM_.3(BRCA1):c.CT不影响蛋白结果和功能而判定为意义不明的变异之外，本研究检测到的移码突变、剪切位点变异和大片段重排都导致蛋白功能缺失，错义/沉默和内含子突变导致的功能缺失占比6%。本研究中获得的中国卵巢癌患者BRCA的突变类型与公开数据库BIC表现出相似的突变模式（下表）。

对BRCA变异的名患者的变异次数和ClinVar上的提交次数比对分析，获得中国人群特有突变频率数据。其中超过两次出现的变异共有11个，频率最高的变异是NM_.3(BRCA1):c._dl,该位点在ClinVar上提交了3次（下表）。本研究同样观察并证实了之前报道的4个中国人始祖突变

（NM_.3(BRCA1):c._dlAT、

NM_.3(BRCA2):c._dlACAA、

NM_.3(BRCA2):c.CT和

NM_.3(BRCA2):c.dupA）。此外，研究额外发现了75个新发变异，其中44个为可能致病的/致病的变异（27个BRCA1和17个BRCA2），另外31个为意义不明变异。

在具有家族史患者中的BRCA致病性变异频率显著高于未知家族史的肿瘤患者（70.8%vs22.9%）,在29名具有乳腺癌个人病史的患者中，携带BRCA突变的比例高达72.4%。此外，BRCA变异将导致卵巢癌发病年龄早且FIGO级别高：诊断年龄低于52岁的低龄患者组中检出率为33.4%（高龄组为25.4%），III/IV期患者中BRCA突变频率为30.5%，而I、II期分别为11.5%和21.5%；组织病理类型中与BRCA变异相关性最高的是高级别浆液性卵巢癌（30.9%），透明细胞癌的最低（8.1%）。此外，BRCA携带者对铂类化疗响应率更好，尽管本研究中很多患者仍然处于一线铂类治疗阶段而无法获知铂类敏感性，但仍然在已知数据的患者组中观察到BRCA的突变频率（34%）高于铂类耐受组（24.3%）。

另一个针对-年间中国东南部地区例上皮性卵巢癌患者的研究结果显示，BRCA在该病理类型患者群体中的致病性和意义不明变异频率为21.8%（致病性和意义不明变异）（/）,致病性变异比例为16.7%（/）,其中BRCA1为13.1%，BRCA2为3.9%，在东南各省的分布范围为13%-20%。

除已报到过的突变外还鉴别了32个新发突变，其中BRCA1中的两个致病性变异：c._dlCTTG和c.CT在两例不相关患者中检测到；c._dlAT和c._dlAG出现6次；c._dl8在10名不相关患者中出现。将BRCA1/2基因中与卵巢癌相关的变异位点聚集的区域称为卵巢癌聚集区域（OCCR），本研究中虽然BRCA1的突变位点分散在整个编码区，但在11号外显子上出现的频率较高，事实上，我们发现50/的BRCA1突变位点位于OCCR区域（c.-c.）,而BRCA2中聚集在OCCR1（c.-c.）和OCCR2（c.-c.）的变异位点的比例分别为44.4%和11.1%（下表所示）。

本研究中BRCA致病性变异携带者、所有突变携带者和非携带者之间无明显的年龄特异性（53.7vs54.2vs54.3），但是携带BRCA1致病性变异的患者诊断年龄低于BRCA2携带者（52.8vs55.7）。主要的组织病理类型为高级别浆液性卵巢癌，其中BRCA的致病性变异检出率为18.0%；在例致病性变异携带者中，39例具有家族聚集性乳腺癌/卵巢癌，检出率为25.5%（下表）。

从两个研究中可以看出我国卵巢癌患者BRCA致病性变异频率中BRCA1变异占主导地位。变异位点分布在整个基因序列中，未发现明显的变异热点；有家族史的卵巢癌患者中BRCA的检出率明显高于无家族史患者，建议中国卵巢癌女性进行BRCA1/2遗传检测，并进一步识别遗传性乳腺癌/卵巢癌高风险家系和家庭成员。而基因型-表型关联分析为铂类药物及PARP抑制剂的使用及其他临床管理和治疗方案的选择提供了数据支撑。

参考文献：

XiaohuaWutal.ThFirstNationwidMulticntrPrvalncStudyofGrmlinBrca1andBrca2MutationsinChinsOvarianCancrPatints.IntJofGyncolCancr.Otc;27(8):-.

ShiTtal.Brca1andBRCA2mutationsinovariancancrpatintsofChina:thnic-rlatdmutationsinBrca1associatdwithanincrasdriskofovariancancr.Int.J.Cancr:,-.

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