前沿华人学者发现克服卵巢癌化疗抗性的

▎药明康德/报道

日前，美国费城Wistar研究所张如刚教授的研究团队发现，bromodomainandextra-terminaldomain(BET)抑制剂的药物与顺铂(Cisplatin)一起使用能够显著降低卵巢癌对顺铂产生的抗性，从而提高药物的疗效并增加患者的长期存活率。这项研究结果发表在最近一期的《CancerResearch》上。

卵巢癌虽然在妇女癌症患者中只占3％，但是它却比任何其它类型的妇女生殖系统肿瘤造成更多死亡。通常卵巢癌被发现时已经扩散到盆腔和腹腔，导致手术治疗方法难于执行。铂基化疗在这时候是标准的治疗方法。大多数患者在接受铂基化疗时最初的反应良好，据统计80％的卵巢癌患者对例如顺铂的铂基疗法有良好的反应。但是这些患者的肿瘤对铂基疗法会迅速产生抗性，导致这种标准疗法的疗效显著下降。

已有研究表明，癌干细胞样细胞(CancerStem-likeCells,CSCs)对化疗抗性的产生有重要的作用。特别是细胞中醛脱氢酶(AldehydeDehydrogenase,ALDH)的活性升高会增加抗性，而ALDH活性的升高是由于细胞中ALDH1A1蛋白表达量的显著增加。研究结果表明降低ALDH的活性可以让上皮性卵巢癌细胞对铂基化疗重新敏感，从而提高疗效。顺铂疗法本身会增加肿瘤细胞中ALDHA1蛋白的表达，这也是卵巢癌对它迅速产生抗性的原因。

张如刚教授的研究团队发现，BET蛋白家族的一员BRD4是调控ALDH1A1基因表达的重要因子。BET蛋白家族通过识别DNA序列中的赖氨酸乙酰化位点来调控基因表达。由于它们调控的基因中有致癌基因和抗凋亡基因，非常专一和高效的BET抑制剂已经被开发出来并进入临床试验。这些抑制剂可以抑制BRD4蛋白的功能。

▲BRD4调控基因表达机制（图片来源：blogs.shu.edu）

为了证明BET抑制剂能否提高顺铂对卵巢癌的疗效，研究人员对携带有上皮性卵巢癌肿瘤的小鼠进行了顺铂与一种称为JQ1的BET抑制剂组成的联合疗法。实验结果表明，JQ1与顺铂的联合疗法与单独的顺铂疗法相比，显著提高了小鼠的存活率，而且联合疗法推迟了小鼠体内肿瘤的快速增长。

“BET抑制剂在治疗癌症的临床实验中被证明是安全并且有效的，”文章的第一作者，张教授实验室的博士后研究员YuhkiYokoyama博士说：“我们的研究结果证明它与顺铂相结合可以有效地提高顺铂的疗效，而顺铂是治疗卵巢癌最重要的药物之一。我们希望这一新发现能够在将来的临床试验中获得证实。”

▲Wistar研究所张如刚教授（图片来源：Wistar研究所







































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