述评三论正确认识和应用肿瘤标记物

▲欢迎 　　既往的文献多认为，HE4在诊断卵巢癌方面特异性较CA高，典型的例子就是，HE4在子宫内膜异位症通常为阴性。年，Ferraro等[1]对16篇文献进行meta分析，亦认为HE4在诊断卵巢癌的特异性方面优于CA。但荟萃分析是将单个研究进行综合分析，各家研究存在较大的异质性，不能将卵巢癌进行详细的分组，并比较在不同疾病时HE4的变化，得出有统计学意义的结论。在临床实际应用中，越来越多的研究表明，HE4在其他妇科肿瘤、肺部肿瘤、免疫性疾病和某些炎性疾病中也有增高。提示我们，HE4的升高也并不总是和卵巢癌相关，其特异性仍需深入研究。事实上，已经有较多HE4在其他肿瘤应用价值的研究。Hu等[2]对HE4和CA筛查子宫内膜癌的研究进行了荟萃分析，纳入了21项研究，总的结果HE4和CA曲线下面积AUC（Areasunderthereceiveroperatingcharacteristiccurve，AUC）分别为0.和0.，这项meta分析表明，血清HE4在筛查子宫内膜癌中的准确性可能优于CA。Cheng等[3]系统性回顾和荟萃分析了近50年的文献，认为HE4在诊断肺癌中具有潜在的应用前景。但这些研究均需要进一步设计高质量的对照研究，扩大样本证实。有研究报道，在77个儿童囊性纤维化（cysticfibrosis，CF)和57个成人CF患者中，血清HE4水平随着CF的严重程度与肺功能损害的程度呈正相关。儿童CF血清HE4水平（99.5[73.1~.9]pmol/L）较对照组（36.3[31.1~43.4]pmol/L；P＜0.0）显著升高。同样，成人CF的HE4水平（.7[77.8~.7]pmol/L；P＜0.0）亦显著升高。因此，HE4有可能是一个新型的炎症标志物，可用于评价CF的疗效[4]。也有研究认为血清HE4水平的增高与系统性红斑狼疮患者狼疮肾和慢性肾炎的发展密切相关，可能成为诊断的生物标记物[5]。因此，当HE4升高时除了考虑卵巢癌外应当排除这些疾病。

二HE4诊断卵巢癌的阈值

　　HE4的阈值在国内目前应用不统一。这一现象的发生，主要是因为文献报道的阈值多为根据正常人检测值而确定的正常值，通常都远低于试剂盒给出的用于卵巢癌诊断的阈值。Ferraro等[6]应用雅培、罗氏的HE4生物标志物自动化检测方法与Fujirebio的EIA方法进行了比较，结果雅培和罗氏推荐的Cut-off为pmol/L；Fujirebio推荐的Cut-off为pmol/L。我们曾使用Fujirebio-EIA试剂盒进行的两项研究表明，正常人血清HE4按照均值加上2倍的标准差计算出来的正常值为70~80pmol/L，但应用此值诊断卵巢癌的特异性较差，假阳性大大增加，阳性预测值低于40%，而应用试剂盒标定的Cut-off值为pmol/L时，诊断卵巢癌的特异度和敏感度最好[7-8]。一般来说，文献报道的数据只是个别中心的资料，各家所计算的阈值不同，只适合供医生个人作为参考，不能够作为A级证据进行应用。而试剂盒说明书建议的阈值是经过科学计算和论证的。为不给患者造成心理上的恐慌，建议在诊断卵巢癌时采用试剂盒规定的阈值。

三HE4与卵巢癌的分型

　　根据卵巢癌二元论模型，现通常将上皮性卵巢癌分为Ⅰ型和Ⅱ型。有研究认为，肿瘤标记物在卵巢癌的分型方面亦有一定的价值。Leandersson等[9]曾报道，例盆腔肿物的患者，术前检测4种肿瘤标记物，包括B7家族同源蛋白4(B7-familyproteinhomolog4，B7-H4)、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(solubleurokinaseplasminogenactivatorreceptor，suPAR)、HE4和CA。结果suPAR水平，HE4、CA在Ⅱ型卵巢癌均高于Ⅰ型卵巢癌交界性和良性卵巢肿瘤。B7-H4在Ⅱ型卵巢癌中高于卵巢良性肿瘤。suPAR、HE4、CA组合在绝经前妇女能够很好的从良性肿瘤中区分交界性肿瘤，准确度高于卵巢恶性肿瘤风险模型ROMA(ovarianmalignancyalgorithm，ROMA)（P=0.）。我们的研究发现HE4可以区分Ⅰ型和Ⅱ型卵巢癌，它的表达在高级别浆液性卵巢癌与交界性浆液性卵巢肿瘤之间存在显著性差异，而与低级别浆液性癌相比，表达无明显差异[10]。HE4在卵巢癌分型中的应用价值仍需进一步大样本进行验证。

四HE4在卵巢癌化疗耐药中的意义

　　化疗耐药是上皮性卵巢癌患者治疗中面临的最大挑战，特别是多药耐药。目前临床上尚缺乏卵巢癌耐药的预测和诊断指标。研究表明血清HE4的表达水平与卵巢癌的耐药具有一定的相关性，HE4值的改变可以反映卵巢癌的治疗效果、复发情况，并与卵巢癌的生存期相关。高表达HE4的卵巢癌细胞系SKOV3、OVCAR8能够增加顺铂和紫杉醇的耐药，Ribeiro等[11]用CRISPR/CAS9技术敲除卵巢癌细胞系中高表达的HE4基因可以引起部分耐药逆转。HE4的过度表达可能促进卵巢癌耐药，其机制可能涉及多种因素和通路，包括下调MAPK信号通路，改变微管蛋白水平或其稳定性。在临床工作中，HE4的升高是否提示患者耐药，HE4的下降是否预示着耐药逆转需要更多的基础研究工作进行证实，同时积累更多的临床经验。

五HE4与其他标记物联合在卵巢癌诊断中的意义

　　卵巢癌在确诊时约70%为晚期，5年生存率只有30%左右，而早期卵巢癌的5年生存率大于90%。因此，寻找早期诊断的肿瘤标记物是卵巢癌诊治的关键。多年来，大家公认，CA对于卵巢癌的辅助诊断、预后评估、疗效监测、判断复发等方面发挥着重要的作用，但对于早期诊断仍缺乏有效和理想的方法。采用多种最佳配伍的肿瘤标记物组合是未来早期卵巢癌诊断的方向之一。多篇荟萃分析认为HE4在诊断卵巢癌中特异度高于CA，HE4和CA联合诊断可以提高卵巢癌的敏感性[12]。Yang等[13]对31项研究进行了荟萃分析，在例卵巢癌患者中HE4诊断卵巢癌的敏感性和特异性均高于CA。同时发现HE4有可能成为卵巢癌复发的肿瘤标记物。在一项回顾性研究中，例Ⅰ期卵巢癌、例健康对照每年1次共5年的血清学检测HE4、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase-7，MMP-7）、CA72-4、CA19-9、CEA、CA15-3和可溶性血管细胞黏附分子（solublevascularcelladhesionmolecule，sVCAM-1），结果CA、HE4、MMP-7、和CA72-4这4个标记物组合在早期卵巢癌中诊断效果最佳，在98%特异性情况下的敏感度为83.2%[14]。另一项多中心前瞻性的研究，纳入例上皮性卵巢癌和例健康对照，检测CA、HE4、CA72.4和CA15.3，结果多种肿瘤标记物组合高于任何单一的标记物，CA是浸润性上皮性卵巢癌早期检测的最佳指标[15]。但这些研究早期病例数较少，不同的组合各有优势，如果确定新的卵巢癌的标记物组合，需要更大量早期病例的研究。

六HE4在卵巢癌风险评估中的意义

　　近年来，CA、HE4和ROMA用于卵巢癌的风险评估已有多项研究。年，我国学者进行了一项荟萃分析，认为HE4诊断卵巢癌具有较好的特异性，尤其是在绝经前人群更高，而CA和ROMA在绝经后人群中诊断卵巢癌更适合[16]。Yanaranop等

[17]对ROMA、CA、恶性肿瘤指数（riskofmalignancyindex，RMI）、HE4和超声检查进行了比较，该研究纳入名妇女，其中卵巢癌74例，计算曲线下面积AUC，ROMA诊断准确率为86.2%，而RMI为87.6%，似乎均优于单用CA（80.6%）、HE4（82.4%）、及B超（77.1%）。ROMA和RMI在绝经前妇女中诊断率相当，为84.4%和85.6%。而在绝经后RMI优于ROMA，分别为87.9%和84.0%。使用传统的阈值，ROMA和CA显示了比较好的敏感性（83%），而HE4则显示了比较好的特异性(86%)。ROMA和RMI均可以预测恶性肿瘤，可将盆腔包块较准确的分为高风险组和低风险组。在此分析研究的基础上，Yanaranop等[18]还针对女性盆腔肿物建立了一个新的评分系统，用于预测卵巢恶性肿瘤(rajavithi-ovariancancerpredictivescore,R-OPS)。该评分系统将绝经状态(M)、超声发现（U），CA和HE4检测值代入到公式：R-OPS=M×U×（CA×HE4）1/2，通过对例妇女，其中74例卵巢癌患者的研究发现，在R-OPS的情况下可以将良、恶性肿瘤很好的区分开，敏感度93.9%、特异度79.9%、阳性和阴性预测值分别为67.5%和96.7%。Macedo等[19]在HE4诊断卵巢癌方面系统性荟萃分析了23年45项研究，其中包括名妇女和例卵巢癌患者，诊断交界性肿瘤或卵巢癌的合并敏感性为78%（95%可信区间，79%~77%），特异性为86%（95%可信区间，87%~85%）。因此，在术前检测HE4水平对预测盆腔肿物的良恶性性质具有一定的参考意义。

　　总之，CA在卵巢癌中的应用已经有近40年的历史了，大家一致公认它具有较好的敏感性，但特异性不足，对卵巢癌的疗效评价，监测等方面有一定的意义。而HE4在卵巢癌中的应用只有近10年的体会，它的敏感性不如CA，特异性较好，对于疗效评价和监测复发、耐药等方面的意义需要进一步大样本的研究。HE4和CA联合应用可以互补优缺点，是生物标志物在卵巢癌中应用的重要方向。

本文刊载于《中国妇产科临床杂志》年第17卷第5期，欢迎大家阅读下载，媒体转载请标明出处。

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