生育药物生殖策略与卵巢癌风险关系
2017-3-21 来源：本站原创 浏览次数：次摘要
一些不良影响已经牵扯到不孕症治疗，例如恶性肿瘤的进展。近年来，特别是不孕症，生殖策略与妇科恶性肿瘤之间的关系引起了大家浓厚的兴趣。评估接受不孕症治疗的女性其恶性肿瘤风险是非常复杂的，主要是因为多种因素可导致这部分人群发生恶性肿瘤(包括奇偶校验状态)。检索迄今发表的有关这个领域的文献，本文介绍了不孕症治疗与卵巢癌风险之间可能存在的联系。我们的主要目的是对受孕药物是否会显著增加卵巢癌的风险作出更确凿性的回答。我们集中分析不同类型的药物及治疗方案中不同的治疗措施。此外，这项研究还提出了有关生育药物与卵巢恶性肿瘤风险之间长期关系的额外见解。
关键词
生育药物，卵巢癌，促排卵，试管婴儿，克罗米芬
简介
自年，全世界被不孕症困扰的人越来越多，导致提高生育能力和生殖率治疗的持续增加。西方国家不孕率最高，在这些国家中越来越多的不孕女性接受不孕治疗。此外，有些女性因为经济和社会原因暂缓妊娠，不孕药物和生殖治疗的临床应用预计会增加这部分女性的数量。
近几年，不孕治疗与肿瘤进展之间的假说已经引起了人们极大的兴趣，主要是集中在乳腺癌，子宫癌和卵巢癌。
不孕本身似乎就可以增加卵巢癌的发生率，相反，受孕药物潜在的额外风险仍有争议。多年未受孕是卵巢癌已确认的高危因素。然而，多数病例对照研究并没有得出受孕药物与卵巢癌风险之间有显著地关系。Nesset等人通过对8个病例对照研究发现：未经产妇女卵巢癌风险增加2.67倍(95%CI：1.91-3.47)。在未经产妇女中，不论是无受孕药物应用史(OR1.06;95%CI：0.45-5.27)还是服用超过12个月的女性(OR1.54;95%CI:0.45-5.27)与卵巢癌风险增高都没有关系。未孕女性中受孕药物与交界性肿瘤关系密切(OR2.43;95%CI:1.01-5.88)，而与浸润型上皮性癌没有相关性。这些数据表明不孕在上皮性卵巢癌的作用不适用于受孕药物对其的影响。
另外，在其他研究中发现，促排卵治疗似乎被看做是卵巢上皮性癌或交界性卵巢癌的高危因素。
然而，卵巢癌与受孕治疗之间相关性假说的文献中的数据相互冲突，这很难解释。这可归咎于多种原因，例如多数研究是对包括药物应用史在内的受孕治疗流程的评估。另外，多数报告没有提供潜在混杂因素的最优控制，比如小样本病例，研究的常回顾性，评估影响卵巢癌风险的其他生殖因素的重要性。
这篇综述的目的是详细分析近几年发表的有关这个问题的重要文献。
材料和方法
我们分析有关受孕治疗与卵巢癌风险之间关系的文献，写这篇综述。检索的数据库包括Pubmed,EMBASE和考克兰图书馆.关键词有：“不孕症”、“促排卵”、“卵巢癌风险”、“妇科恶性肿瘤”、“人绒毛膜促性腺激素”、“克罗米芬”、“试管婴儿”、“孕激素”、“受孕药物”、“不孕治疗”、“促性腺激素”，或是相互组合。
这篇综述没有时间，语言和研究设计上的特定限制。某些重要文献的参考文献同样被研究过，以及通过电子邮件的方式联系某些作者以了解更多重要信息。大部分文献根据标题和摘要内容被排除。
这篇综述不包括病例报告和病例系列。此外，专门评估癌症治疗后保存生育能力的文献被排除在外;体外报告或动物实验同样被排除。我们分析所有相关研究全文，认真分析所选中的信息，致力于卵巢癌的发生与受孕药物治疗的关系。特别是样本量大小，不孕治疗方式，随访时间和报道的卵巢癌病例数。
结果
应用前部分所描述的研究标准，基于题目和摘要，分析了份文献，排除例不相关文献。认真研究剩余的份文献全文。其中97份是文献综述或Meta分析，11份病历对照研究，19份队列研究。病例对照研究因为现有药物报道的受试者较少而被限制，所以只有一部分研究和相关Meta分析被探讨。被选中的这19份队列研究在表1、表2、表3中讨论。我们认为只有少数Meta分析比较重要，在文章中被详尽探讨。
克罗米芬和卵巢癌风险
自20世纪60年代年克罗米芬开始被应用，并且被看做是无排卵性不孕女性最重要的治疗之一，已经证实它可以逆转不同生殖疾病中的排卵过少或无排卵;此外，这种药物可以单独应用或与其他治疗联合应用，在试管婴儿中诱导促排卵。
这是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，可以增加雌二醇和孕酮水平并且能够提高细胞增殖，因此在妇科肿瘤中，CC的应用与卵巢癌风险已被假设存在，比如说乳腺癌，卵巢癌以及子宫内膜癌。在前几年，某些作者在研究卵巢癌发生与受孕药物治疗之间的关系。遗憾的是所有的研究都没有就此问题给出明确的答案。引起这种相互矛盾的结果的原因有很多。我们将详细研究这些文献中的一部分，探讨不孕治疗中CC的应用与卵巢癌的关系(表1)
Rossing等人在一项例女性的队列研究中，评估卵巢癌的发生(特别是卵巢上皮性癌)。有11例浸润性癌或交界性卵巢肿瘤，而期望值为4.4(SIR2.5,95%CI1.3-4.5)。其中发展为卵巢癌的患者中有9例用过CC;与没有服用过这种药物的不孕女性相比，RR值为2.3(95%CI：0.5-11.4)。这9例患者中其中有5例服用CC超过12个月。这阶段的治疗与卵巢肿瘤高风险有关(RR11.1;95%CI：1.5-82.3)，然而少于1年的治疗并没有增加卵巢癌风险。
Sanne等人得到了类似的结论。在一项例接受CC或促性腺激素的治疗患者的队列研究中，他们评估卵巢癌发生，同样因为无排卵而接受促性腺激素治疗的患者卵巢癌的风险增高(SIR5.89;95%CI：1.91-13.75)，这5例患者中有4例接受hCG治疗。多变量分析显示促性腺激素的治疗只与浸润性癌相关(RR5.28;95%CI：1.70-16.47)。在交界性肿瘤中，肿瘤的风险增加超过3倍;因为排卵障碍而接受CC治疗的患者风险最高(SIR7.47;95%1.54-21.83)。
其他大多数的调查研究没能证实受孕药物与卵巢癌风险之间存在关联。在一项回顾性研究中，Brinton等人随访了例不孕患者，平均随访时间是18.8年，据报道有45例卵巢癌患者。这项研究收集有关药物暴露，不孕原因以及恶性肿瘤其他潜在高危因素等信息。结果显示CC或促性腺激素的应用并没有增加卵巢癌的风险，这令人很欣慰。最近Trabert等人发布的一项有关例女性的回顾性队列研究，对Brinton的原始研究做了30年随访，评估促排卵药物与卵巢癌高风险之间的关系。在这项研究中并没有发现CC(校正RR1.34;95%CI：0.86-2.07)或促性腺激素(RR1.00;95%CI:0.48-2.08)的广泛应用会增加卵巢癌风险，唯一特例是应用CC后没有妊娠的患者。事实上与这些未应用而成功怀孕的患者相比他们的风险更高(分别是，RR3.63;95%CI:1.36-9.72vsRR0.88;95%CI:0.47-1.63)。尽管有这些结果，CC应用与长期未孕妇卵巢癌高风险之间关系的原因不是很明确。
Jensen等人通过与丹麦癌症注册表联动确诊例卵巢癌患者，作者并没有发现促性腺激素(RR0.83;95%CI:0.50-1.37)、CC(RR1.14;95%CI:0.79-1.64),hCG(RR0.89;95%CI:0.62-1.29),促性腺激素释放激素(RR0.80;95%CI:0.42-1.51)的应用会增加卵巢癌的患病风险,。
表1：受孕药物与卵巢癌
缩写：RR=相对危险度，CI=置信区间，SIR=标准化指数比，hMG=人绝经期促性腺激素，HCG=绒毛膜促性腺激素，GnRH=促性腺激素释放激素，HR=危险比，FSH促卵泡激素
表2：IVF和卵巢癌(队列研究)
此外，考虑到四组中受孕药物的应用，使用周期，随访时间或奇偶性评分，都没有发现任何阳性或是阴性结论。
为了评估促排卵药物对健康的长期影响，DosSantosSilva等人在例不孕患者中确诊了·21例卵巢癌患者，其随访时间超过20年，他们发现卵巢癌和其他肿瘤的患病风险在接受促排卵治疗治疗和未接受促排卵治疗组中没有显著差异。
其他受孕药物与卵巢癌风险
目前，其他受孕药物的应用比CC更为广泛。GnRH类似物/激动剂，绝经期促性腺激素激素(HMG)，孕激素，卵泡刺激素(FSH)，促黄体激素(LH)和绒毛膜促性腺激素通常单一用药或与CC联合用药。此外，一些其他药物的相互联合用药已经被测试或是正在研究中。
目前我们知道促性腺激素，HCG，孕酮，FSH和LH已被看做是卵巢癌的促进因素。在Hilliard等人的最近一项研究中，研究FSH和LH激活正常卵巢表面上皮生长的途径，这项研究的目的是找出在OSE中促性腺激素的下游通路以及他们对细胞增殖和肿瘤形成的促进作用。所得数据表明：在正常OSE和卵巢癌中，促性腺激素激活相同的细胞增殖途径。
在不孕女性的治疗中，这些药剂通常联合用药和与CC合用，基于这些证据，我们很难分别评估每一种药剂对对卵巢癌发展的促进作用。为此，在前一部分和表1中我们分析了有关这一主题的大部分研究。只有两项研究对这一点进行了详细的讨论。
Lerner-Geva等人以队列研究的方法研究了例以色列女性，这例患者因为不孕接受促性腺激素和其他受孕药物治疗，以研究恶性肿瘤发展的可能风险，并随访30年。他们计算一般人群中所观察到的癌症例数与期望值之间的SIR。观察到18例卵巢肿瘤，期望例数为18.1(SIR1.0;95%CI:0.59-1.57)。卵巢癌的风险并没有增高，所以作者不能得出促排卵治疗使其风险显著增高的结论。
Rizzuto等人最近研究了11个病例对照研究，14例队列研究，共有位女性。与未使用药物治疗的女性相比较，并没有发现单独应用CC或CC与促性腺激素联合用药会使卵巢癌风险增高。两个病例对照研究中发现，任何一种受孕药物的暴露都会使卵巢交界性肿瘤风险增加2-3倍。一项病例对照研究报告仅基于4个病例对照研究，其OR值为2.8。另外一项队列研究发现，与一般人群相比较，交界性肿瘤发生风险增高2倍(SIR2.6;95%CI:1.4-4.6),然而另外一研究报道卵巢交界性肿瘤风险的HR为4.23(不孕治疗与非治疗组相比，并且随访至少1年)。
IVF与卵巢癌风险
IVF可以应用于所有的类型的不孕症。这是一种卵子在体外受精的医疗技术，受精卵被转移到患者的子宫内以希望成功妊娠。体外受精需要药物刺激卵巢。一般来说，集中促排卵治疗是通过注射促性腺激素(FSH类似物)实现，如促性腺激素释放激素激动剂和促性腺激素释放激素拮抗剂。
有研究表明促排卵药物，试管婴儿和卵巢癌高风险相关，但是IVF治疗过程中只有少数患者诊断为卵巢癌。因此IVF和卵巢癌发展之间的研究仍在进行中。
Lerner-Geva等人通过队列研究分析了例女性，对他们追踪随访6.5±2.2年，以评估IVF中促排卵与卵巢癌高风险之间的关系。他们发现了21例卵巢癌，期望值是11例(SIR1.91;95%CI:1.18-2.91).这其中11例是妇科肿瘤，其中3例是卵巢癌，期望值是0.6例(SIR5.0;95%CI:1.02-14.6).1年内病情进展的病例被排除，所以SIR降低到1.67，作者得出的结论是：癌症比率高于期望值是不能归因于体外受精。
Venn等人的两项研究中第一项观察例女性，其中6例是卵巢癌。卵巢癌暴露组和非暴露组SIRs分别是1.70(95%CI:0.55-5.27)和1.62(95%CI:0.52-5.02)。然而第2项研究没有得出类似的结论，第2项研究对象包括20例女性，其中例女性使用受孕药物，例未使用，其中有13例卵巢癌，这个发生率低于暴露组(SIR0.88;95%CI:0.74-1.13)和非暴露组期望值(SIR1.16;95%CI:0.52-2.59)。不明原因不孕女性中，卵巢癌的发生率显著高于预期值。
其他关于IVF和卵巢癌风险的具有对比性的结果来源于瑞典的一项研究，这项研究致力于IVF后生育的女性的恶性肿瘤的发展。Kallen在这项研究中发现经过IVF治疗后，其卵巢癌风险显著增大(RR2.09;95%，CI:1.39-3.12).。然而，另外一些调查者强调卵巢癌风险与IVF没有关系。在一项例队列研究中，Klip等人报道其中有17例卵巢癌，表明在治疗组与未治疗组卵巢癌风险并没有差异。
另一方面，Leeuwen等人最近的一项研究中，例接受IVF，对照组是例不孕女性未接受IVF。通过与疾病登记标准评估卵巢恶性肿瘤的发生率。IVF组卵巢恶性肿瘤风险分别与普通人群以及不孕组相比较。平均随访14.7年，与普通人群组相比较，IVF组卵巢交界性肿瘤的风险增高(SIR1.76;95%CI:1.16-2.56)。卵巢浸润型肿瘤的整体SIR未显著增高，但是第一次人工受精后延长随访时间，其风险将增高。随访15年后SIR达到3.54,。与不孕组相比，IVF组卵巢交界性肿瘤与所有卵巢恶性肿瘤风险显著增加(分别是：HR4.23;95%CI:1.25-14.33and2.14;95%CI:1.07-4.25,校正年龄、胎次、不孕原因)。
Yli-kuha等人将IVF组恶性肿瘤风险与普通人群中比较，随访期间，发现9例浸润型卵巢癌(OR2.57;95%CI:0.69-9.23)，4例交界性肿瘤(OR1.68;95%CI:0.31-9.27)。这些结论证实：IVF女性卵巢浸润性肿瘤的发生率是对照组3倍，但是这种差异无显著性意义，这项研究的局限性在于：样本量小，无亚组以及不同药物及剂量的信息量有限)。
Brinton等人同样评估IVF与恶性肿瘤的长期风险，总结了不同妇科肿瘤HRs。这项研究中总结了年以来因为不孕接受治疗的例患者，年随访其恶性肿瘤的进展，只发现45例卵巢癌。所以他们没有发现IVF与妇科肿瘤风险之间有显著关系。然而，与未接受受孕治疗的女性相比，IVF组卵巢癌的HR为1.58(95%CI:0.75-3.29),接受4疗程治疗后风险更高(HR1.78;95%CI:0.76-4.13)。所以作者总结出：接受不孕治疗期间应该连续检测。
最近发表了两篇有关这个问题的Meta分析，Siristatidis研究了9组人群，(例女性接受IVF，其中有76例卵巢癌)。在对照研究中，将普通人群组作为对照组，发现IVF与卵巢癌风险增高之间有显著统计学关系(RR1.50;95%CI:1.17-1.92)。相反，不孕女性作为对照组，并不能观察到其与卵巢癌风险增高之间有显著联系。所以抵消不孕因素后，IVF与卵巢癌风险增高不相关。值得注意的是，仅有一相研究对于IVF暴露组的随访时间长于10年，交界性肿瘤不包含在此Meta分析中。
年，Liet等人发表的一项Meta分析中，其中涉及8个组，共例患者，作者评估所有部位恶性肿瘤与IVF之间的联系，特别是卵巢癌组RR值为1.59。亚组分析中发现卵巢恶性肿瘤风险高，特别是IVF治疗期间或是IVF后的女性(治疗后时间小于1年)。
讨论
一些研究者探讨了受孕药物的安全性与使用风险(表1，表2)。在这篇综述所包含的文献中得出的结论，是相互对照的。某些研究提出：受孕药物不会显著影响卵巢癌的风险。另外一些文献报道接受受孕药物治疗的女性卵巢恶性肿瘤风险增高。最后，某些研究报道特别是卵巢交界性肿瘤风险增高。
建立受孕药物与卵巢癌风险之间的关系是很复杂的，因为众所周知不孕本身就是卵巢癌的高危因素。目前已有三个理论被提出，以解释卵巢癌发病机制。由Kurman等人提出的输卵管论提出卵巢浆液性癌来源于排卵后卵巢表面正常残余纤毛上皮细胞。作者提出，伴随输卵管上皮在卵巢上的种植，相邻基质细胞被激活，并分泌类固醇激素，可以激发恶变。
“连续排卵论”排卵过程中引起频繁、重复的输卵管上皮损伤，有助于DNA的损伤，增加卵巢癌的患病风险。在未产妇中，这种损伤时持续不断的，所以DNA损伤变得更容易，这可以导致细胞恶变。“促性腺激素论”是最新的假说。认为FSH和LH的升高引起局部雌二醇升高，导致卵巢过度刺激。这在卵巢癌的发展中起到决定性作用。这一理论的支撑源于绝经期间促性腺激素升高，卵巢癌发生会相应增加。
根据这三个理论，受孕药物应该与卵巢癌风险增加有关，因为它会引起LH和FSH水平增加，刺激排卵。但是应用受孕药物的女性都是因为本身不孕其卵巢癌风险增加，这些高危因素同时在接受受孕药物治疗的不孕女性身上体现出来，很显然这一领域主要难点在于区分这些高危因素。
基于这个问题设计了三大荟萃分析，其中两个荟萃分析得出：不孕女性接受受孕治疗和未接受受孕治疗在卵巢癌风险上没有差别。第三个荟萃分析得出接受受孕药物治疗的女性卵巢癌风险增加。
我们可以得出这样的结果：过去和最近的报告得出不同结果，是因为这些研究有方法的局限性：样本量少，随访时间短，报道卵巢癌数量少，私自口服药物，给药类型、剂量、周期等信息的缺乏，未注意卵巢癌其他生殖道高危因素，上皮性肿瘤和交接性肿瘤缺乏明确界限。
分析这篇综述中的所有研究，最近有关卵巢癌潜在风险性的多数研究比以往更精确，这很令人欣慰，因为他们的目的就是回避来源于不同风险因素的相互关系和可能偏倚。
结论
接下来几年，预计女性不孕率将会增加，很多新型药正在接受检测，而其他药物目前已经被临床使用，如芳香化酶抑制剂。此外，临床上妇科肿瘤中保留生育能力治疗带来了新的问题，而这些新型生殖技术开始应用于这部分人群。假设这些药物的安全性跟卵巢和妇科肿瘤的发展有关系，这些新型药物和技术应该被测试。我们期望设计出与以往不同的研究，特别是减少混杂偏倚。此外，新的研究更加重视卵巢交界性肿瘤，因为他们不被包含在卵巢癌中，或是错误的与其他肿瘤关联起来。
另外一个关键点在于有关卵巢癌知识点和发病机制的完善。事实上，有关卵巢癌发展的三个主要假说同样是合理，并不相互冲突。
作者：Tomaoetal译者：潘文莹审校：张师前
文献来源：JournalofOvarianResearch,7:51
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