專家談腫瘤免疫治療的新靶點

腫瘤免疫治療從年紐約一名外科醫生WilliamColey用細菌來治療腫瘤的試驗開始，經歷了漫長的探索。直到年，美國國立癌症研究院史蒂夫·羅森伯格（SteveRosenberg）團隊成功地用高劑量白細胞介素2（IL-2）治癒第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。此後，腫瘤免疫治療新技術新治療方案不斷湧現，並不斷取得重大突破，《科學》雜誌將腫瘤免疫治療列為年十大科學突破之首。

　1、什麼是腫瘤的免疫治療

　　人體存在多種抗腫瘤免疫防禦機制，免疫細胞識別腫瘤抗原後，誘發人體產生多種抗腫瘤免疫反應，需要多種免疫細胞、細胞因數以及抗體等的共同參與，其中T細胞發揮著非常重要的作用。腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，是繼手術、放療、化療之後出現的又一腫瘤治療手段。

　　2、與腫瘤密切相關的T細胞亞群及功能

　　參與抗腫瘤免疫應答與調控的T細胞主要包括細胞毒性T細胞（cytotoxicTcell，Tc）、輔助性T細胞（helperTcell，Th）、調節性T細胞（RegulatoryTcell，Treg），分別具有不同的功能，如圖所示，Tc具有殺傷腫瘤細胞的功能；Th通過產生白細胞介素2（interleukin2，IL-2）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因數α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、IL-12等細胞因數，增強抗腫瘤免疫應答；Treg抑制機體的抗腫瘤免疫應答，促進腫瘤細胞的生長。

與腫瘤密切相關的T細胞亞群及功能

　　3、T細胞啟動與免疫檢查點

　　T細胞識別致病微生物抗原以及腫瘤抗原後被啟動，需要T細胞與腫瘤細胞、抗原提呈細胞（antigenpresentingcell，APC）表面多種分子的共同參與，提供啟動T細胞的第一和第二活化信號。T細胞啟動對保證機體通過免疫應答清除病原體、腫瘤細胞非常重要。然而，T細胞過度或不適當地啟動亦可引起對自身細胞的毒性效應，造成自身細胞和組織的損傷，發生自身免疫性疾病。因此，在正常情況下，T細胞啟動受到嚴格、精細的調控，即針對T細胞過度啟動的“刹車”效應。T細胞啟動後，受到抑制信號的作用，以使免疫應答控制在適度的範圍內，這種免疫抑制信號通路被稱為免疫檢查點(immunecheckpoint)。

　T細胞啟動與免疫檢查點

　　4、常見免疫檢查點分子及其功能

　　目前研究最多的免疫檢查點分子包括：細胞毒性T細胞相關抗原4（CTLA-4）、程式性死亡分子1（PD-1），程式性死亡配體1（PD-L1）和PD-L2等。

　　（1）CTLA-4：CTLA-4可在Tc、Th和Treg等多種T細胞中表達。Tc和Th細胞表達的CTLA-4抑制細胞活性，減弱免疫應答，而Treg細胞表達的CTLA-4則是增強Treg細胞對抗腫瘤免疫應答的抑制作用。CTLA-4主要對早期啟動的T細胞發揮抑制作用。許多癌症患者存在CTLA-4過表達，這種過表達與預後差成正相關。

　　（2）PD-1：PD-1主要在啟動的T細胞、樹突細胞和單核細胞等細胞上表達。Tc細胞高表達PD-1可造成細胞毒性功能喪失，包括細胞增殖下降和多種細胞因數，如IL-2和TNF-α等的分泌能力減弱，最終使其抗癌活性降低。Treg細胞上表達的PD-1增強Treg細胞的免疫抑制作用。PD-1在腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中表達，使TIL處於無能或耗竭狀態，使其抗癌活性減弱。PD-1使T細胞遷移到腫瘤微環境後減弱其抗腫瘤免疫應答。

　　（3）PD-L1和PD-L2：PD-L1和PD-L2均是PD-1的配體，PD-L1表達廣泛，在全身多個器官包括腎、肝、肺、心等的上皮細胞和內皮細胞上表達，PD-L2的表達具有組織特異性，主要在抗原遞呈細胞(APC)上表達。PD-L1在黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、膀膚癌和腎癌等多種癌症中過表達，並與癌症的進展及不良預後成正相關。癌細胞表達的PD-L1通過與免疫細胞表面PD-1結合，啟動免疫抑制信號，一方面促進Tc和Th細胞無能、耗竭、反應遲鈍和凋亡，另一方面誘導Treg細胞擴增，抑制抗腫瘤免疫應答，從而誘發對腫瘤細胞的免疫耐受，最終達到逃脫機體免疫監控的目的。

　　5、免疫檢查點的阻斷與腫瘤治療

　　由於免疫檢查點分子在腫瘤發生發展中的作用，而成為腫瘤免疫治療的重要靶點。在國外，CTLA-4、PD-1、PD-L1這些熱門靶點頻繁被業界媒體提及，有關通過阻斷免疫檢查點而進行腫瘤免疫治療的臨床試驗進展、企業合作、並購、融資的新聞層出不窮。在中國，年3月18日國家衛計委在啟動重大新藥創制科技重大專項年度課題申報工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點。

阻斷免疫檢查點治療腫瘤

　　（1）CTLA-4單克隆杭體的臨床應用。年，兩種CTLA-4抗體易普利姆瑪和替西木單克隆抗體進入臨床試驗。(a)易普利姆瑪單克隆抗體。有多名實體瘤患者接受了易普利姆瑪治療。黑色素瘤患者的Ⅲ期臨床試驗結果：易普利姆瑪可誘導一個較持續的免疫應答；患者生存期顯著延長，3年生存率達20%；黑色素瘤患者中位無復發生存期達26.1個月。臨床試驗還顯示易普利姆瑪在治療中相對安全、可控。年，美國FDA正式批准易普利姆瑪用於治療無法手術切除或已轉移的黑色素瘤。(b)替西木單克隆抗體。採用替西木單克隆抗體，治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗顯示，治療具有一定耐受性，因未顯示更好療效而終止。另外的臨床試驗顯示替西木單克隆抗體對惡性間皮瘤有一定療效，年，美國FDA批准替西木單克隆抗體用於惡性間皮瘤治療。

　　（2）PD-1單克隆抗體的臨床應用。相對滯後，直到年才投人臨床試驗。目前，臨床應用的PD-1單克隆抗體主要有3種：納武單(nivolumab)、派姆(pembrolizumab)和加利妥昔（pidilizumab）單克隆抗體。(a)納武單克隆抗體(nivolumab)。目前，納武單克隆抗體已應用於非小細胞肺癌、晚期黑色素瘤、腎細胞癌、復發性膠質瘤、復發性或轉移性頭頸部腫瘤等多種實體瘤的臨床試驗，結果顯示均有顯著療效，而且治療過程中耐受性好，不良反應輕微。FDA批准該藥用於轉移性非小細胞肺鱗癌和晚期轉移腎細胞癌的治療。(b)派姆單克隆抗體（pembrolizumab）目前，派姆單克隆抗體已用於肺癌、黑色素瘤、結腸癌等癌症的臨床試驗。對晚期黑色素瘤的臨床試驗顯示效果理想，不良反應輕微；晚期或轉移性非小細胞肺癌的臨床試驗也顯示了理想的前景。年9月，美國FDA批准派姆單克隆抗體用於難治性黑色素瘤的治療。(c)加利妥昔單克隆抗體(Pidilizumab)。加利妥昔對復發濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和惡性黑色素瘤均有一定治療效果，但尚須進一步評價。

　　（3）PD-L1單克隆抗體的臨床應用。PD-L1單克隆抗體的開發和應用更晚，目前主要集中於I/II期臨床試驗，有3種PD-L1單克隆抗體BMS-、MPDLA和MEDI，尚未被FDA正式批准。BMS-對黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和卵巢癌等均有一定療效，且臨床不良反較少，須進一步全面評估臨床效果。MEDI用於黑色素瘤和非小細胞肺癌等的I期臨床試驗，也顯示了一定效果。MPDLA的I期臨床試驗表明，MPDLA對多種晚期無法治癒的實體瘤如非小細胞肺癌、黑色素瘤、晚期轉移性膀胱癌和腎細胞癌等的治療效果較為理想，不良反應溫和，大多數無須特殊處理。

　（4）聯合治療。(a)免疫檢查點抗體之間的聯合應用。由於CTLA-4和PD-I/PD-LI發揮免疫抑制作用的機制不同，因此兩類抗體聯合可增強免疫啟動程度和抗腫瘤效果。PD-1單克隆抗體納武單克隆抗體和CTLA-4單克隆抗體易普利姆瑪聯合治療黑色素瘤，可以極大地增加臨床效果，使2年生存率超過80%。(b)免疫檢查點抗體與其他癌症治療方式的聯合。免疫檢查點分子單克隆抗體的治療原理在於啟動腫瘤特異性T細胞，腫瘤抗原越多，則殺傷效果越顯著，而放化療介導的癌細胞死亡有利於腫瘤抗原釋放，為啟動T細胞提供更多的腫瘤抗原。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，紫杉醇/卡鉑化療後，再使用CTLA-4單克隆抗體易普利姆瑪治療晚期非小細胞肺癌，能顯著增加化療效果。易普利姆瑪聯合達卡巴嗦能顯著延長晚期黑色素瘤患者的生存期。

　　6、阻斷免疫檢查點帶來的不良反應

　　腫瘤免疫檢查點抑制劑治療，即利用免疫檢查點抑制劑恢復T細胞的啟動狀態，借助人體免疫系統釋放毒性因數等達到殺滅腫瘤目的的治療策略。免疫檢查點抗體由於在應用過程中啟動免疫系統，常導致自身多個器官或多種組織的炎症，稱為免疫相關不良反應，具有“雙刃劍”效果。

7、前景與展望

　　免疫檢查點分子單克隆抗體的應用，掀起了一場癌症免疫治療的新熱潮。年，以CTLA-4和PD-1單克隆抗體為主的癌症免疫治療被美國《科學》週刊評為當年十大科學突破之首，凸顯其重要價值。目前有多家製藥公司投入此新興領域，必將推動癌症免疫治療效果達到一個新高度。

　　免疫檢查點抗體在一定程度上克服了傳統單克隆抗體治療的癌症類型過於單一的缺陷，抗腫瘤譜更加廣泛，治療效果也較放化療具有明顯優勢。如何在整體層面上增強癌症殺傷力的同時，最大限度地減弱副作用，是一個重大挑戰。此外，不同患者針對治療產生巨大免疫應答差異背後的分子機制，也是臨床醫生和基礎研究人員共同面對的現實問題。

　　目前除CTLA-4、PD-1、PD-L1外，新的免疫檢查點如LAG3、TIM-3、VISTA、A2aR、CD等的研究也在不斷的進行中。總之，免疫檢查點單克隆抗體的應用為癌症免疫治療提供了新的選擇和方向，有望給癌症患者帶來重大福音。