ASCO2015PD1PDL1

2016-11-23 来源：本站原创浏览次数：次

依据年ASCO年会上展示的2项研究的结果，针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体对于既往治疗过的进展期卵巢癌显示出抗癌活性。这一结果令人振奋。

在第一个Ib期研究中，PD-L1抑制剂avelumab显示出其在治疗难治性未经过选择的卵巢癌患者具有有效性和低毒性。此外，另一项Ib期研究显示，PD-1抑制剂pembrolizumab治疗深度治疗后PD-1阳性的的患者有效。

Avelumab治疗的客观缓解率（RECIST标准）是10.7%(95%CI,4.7-19.9)，中位随访时间为5个月。pembrolizumab客观有效率是11.5%(95%CI,2.4-30.2)，中位随访时间为11月。在2项研究中副反应轻微可控。

Avelumab治疗未筛选患者

在这项Ib期研究中，75名患有难治性或复发性卵巢癌的患者接受了静脉注射avelumab治疗（剂量10mg/kg，每2周）。中位年龄62岁。患者病理类型主要为浆液性(70.7%)，大多数治疗3次以上（68%）。PD-L1阳性不是入组本研究的必须条件。

研究主要终点评估药物安全性和耐受性，次要结局为客观缓解率、无进展生存期、PD-L1状态。反应依据RECIST和免疫相关缓解标准(irRC)。

病情稳定率为44%，疾病控制率为54.7%。中位治疗持续时间为12周，中位起效时间为9周。中位疗效持续时间为21周，其中62.5%患者疗效持续。

来自弗雷德哈钦森癌症研究中心和西雅图癌种护理联盟的项目负责人MaryNoraL.Disis（MD，医学肿瘤学专家）在报告时说道，“尽管依据免疫相关缓解标准的结果评价仍在进行，但可以发现某些患者出现了假性进展”。

14.7%的患者肿瘤缩小≥30%，包括2名透明细胞癌患者。在这些患者中，依据RECIST标准，8人部分缓解，依据irRC，2人缓解。

研究还评估了每个治疗亚组的缓解情况，结果显示低肿瘤负荷(≤58mm;n=40)、既往治疗次数少(≤1)、铂类敏感性肿瘤(无进展间期12月)的患者ORR高。

依据RECIST标准，在低肿瘤负荷患者中，客观有效率为15%，而在高肿瘤负荷患者(58mm;n=35)中客观有效率仅为5.7%。此外，既往接受3次及以上治疗的患者客观有效率低于接受1次及以下患者（7.8%vs21.4%）。铂类敏感性肿瘤患者与铂类耐药性肿瘤患者客观有效率分别为20%vs.9.1%。

Disis说道“当然，由于随访时间短，这些数据得出的结论尚不成熟。在数据完善后，我们会继续探究这一趋势”。

入组患者总的治疗相关不良事件发生率为69.3%。最常见的不良事件分级为1或2级，包括疲劳（16%）、寒战（12%）、恶心（10.7%）、腹泻（10.7%）、输注相关反应（8%）、皮疹（8%）、呕吐（8%）、便秘（5.3%）和甲状腺功能低下（5.3%）。

Disis提到，“临床相关的3级和4级治疗相关不良事件发生率低，为8%。这一数据与该类别其他抗体药物3/4级不良事件发生率一致。发生3级不良事件的不超过1人，未发生4级或5级不良事件，无治疗相关死亡”。

Avelumab是完全人源化的PD-L1IgG1抗体，其抑制PD-1与PD-L1的结合，但不影响PD-1与PD-L2的结合。早期研究提示其抗肿瘤机制还可能与抗体依赖的细胞介导的细胞毒性相关。

Avelumab被用于尝试治疗多种实体瘤。该研究是JAVELIN研究项目的一部分。这些研究主要对象为实体瘤患者，尤其是非小细胞肺癌和Merkel细胞癌。JAVELIN研究总共包括了11种肿瘤。

Disis评价到，“这是目前报道的最大的关于抗PD-L1单克隆抗体治疗难治性卵巢癌的试验，正在计划3期临床试验”。

Pembrolizumab治疗PD-L1阳性肿瘤

在这项Ib期研究中，研究者使用22C3抗体克隆鉴定膜表面PD-L1阳性情况（表达率≥1%）。在筛选的96例患者中，49人（51%）为PD-L1阳性。这些阳性患者接受了pembrolizumab治疗（10mg/kg，每2周）。其中26人可评效。

纳入患者中位年龄为57.5岁，白人为主（61.5%），主要病理类型为腺癌（46.2%），34.6%为高级别浆液性癌。53.8%患者接受了辅助或新辅助治疗，80.8%患者既往接受过4次及以上治疗。

客观有效率为11.5%，包括1例完全缓解（3.8%），2例部分缓解（7.7%）。另外有11.5%患者肿瘤缩小不到30%。6例患者（23.1%）病情稳定。疾病控制率为34.6%。中位起效时间为8周，中位疗效持续时间尚未到评价时间。

研究第一作者，来自法国VillejuifGustaveRoussy肿瘤研究所的第一作者AndreaVarga（MD）在报告时说，“Pembrolizumab展示出其在治疗深度治疗后的转移性卵巢癌的有效性。我们仍在分析缓解率与PD-L1表达之间的关系，探究其他可能的预测生物标记物。”

69.2%的患者出现了明显的不良事件，包括关节痛（23.1%）、腹泻(11.5%)、恶心(11.5%)、甲状腺功能低下(11.5%),和疲劳(7.7%)。甲状腺功能亢进、瘙痒、皮疹和血小板减少发生率均为7.7%。唯一的高级别副反应为转氨酶升高(3.8%)。

Varga说到，“Pembrolizumab安全性好，毒性低。无治疗相关死亡，也未出现因治疗相关不良事件而停药的病例”。

Pembrolizumab是一种高亲和力的结合PD-1的人源化IgG4-kappa抗体。目前正在研发应用于30种以上肿瘤类型。FDA批准其用于治疗ipilimumab或BRAF抑制剂治疗后进展的进展期黑色素瘤。

年6月1日，FDA批准优先审查pembrolizumab用于治疗既往化疗或靶向治疗失败的非小细胞肺癌患者的可能性。pembrolizumab在年10月被认定为治疗非小细胞肺癌的突破性疗法。

来自医脉通