卵巢癌不同组织学亚型的危险因子来自卵巢

NicolasWentzensen,ElizabethM.Poole,BrittonTrabert,EmilyWhite,AlanA.Arslan,AlpaV.Patel,V.WendySetiawan,KalaVisvanathan,ElisabeteWeiderpass,Hans-OlovAdami,AmandaBlack,LeslieBernstein,LouiseA.Brinton,JulieBuring,LesleyM.Butler,SaioaChamosa,TessV.Clendenen,LaureDossus,ReneeFortner,SusanM.Gapstur,MiaM.Gaudet,IngerT.Gram,PatriciaHartge,JudithHoffman-Bolton,AnnikaIdahl,MichaelJones,RudolfKaaks,VictoriaKirsh,Woon-PuayKoh,JamesV.LaceyJr,I-MinLee,EvaLundin,MelissaA.Merritt,N.CharlotteOnland-Moret,UlrikePeters,JennyN.Poynter,SabinaRinaldi,KimRobien,ThomasRohan,DaleP.Sandler,CatherineSchairer,LeoJ.Schouten,LouiseK.Sj¨oholm,SabinaSieri,AnthonySwerdlow,AnnaTjonneland,RuthTravis,AntoniaTrichopoulou,PietA.vandenBrandt,LynneWilkens,AlicjaWolk,HannahP.Yang,AnneZeleniuch-Jacquotte,andShelleyS.Tworoger

目的：理解卵巢癌的病因学的异质性对提高卵巢癌的预防，早期发现和治疗水平极为重要。我们在卵巢癌队列群研究（OC3）中评估了不同组织学亚型卵巢癌14个激素，生育和生活方式相关的危险因子。

患者和方法：21个研究的万女性中，例确诊为卵巢上皮侵袭性肿瘤（例浆液性癌，例子宫内膜样癌，例粘液性癌，例透明细胞癌，例其他类型）。通过研究、出生年分层和年龄、产次、口服避孕药校正的竞争风险COX比例风险回归分析，我们评估了所有侵袭性肿瘤亚型与危险因子的相关性。似然比检验来评估异质性。

结果：不同组织学亚型间大多数危险因子均表现出异质性。多产次与子宫内膜样癌（每产次相对危险度（RR），0.78；95%置信区间，0.74~0.83）和透明细胞癌（RR，0.68；95%置信区间，0.61~0.76）强相关（异质性的P值[P-het]0.）。相似的，绝经年龄，子宫内膜异位症和输卵管结扎术仅和子宫内膜样癌和透明细胞癌相关（P-het≤0.01）。乳腺癌家族史有轻度的异质性（P-het=0.）。吸烟与粘液性癌的发病风险上升有关（每20盒/年RR，1.26；95%置信区间，1.08~1.46），但和透明细胞癌的发病风险下降有关（RR,0.72；95%置信区间，0.55~0.94）（P-het=0.）。根据危险因子的未监督聚类分析可将卵巢癌的亚型分为两组：子宫内膜样癌、透明细胞癌、低级别浆液性癌组和高级别浆液性癌、粘液性癌组。

结论：危险因子与卵巢癌各亚型相关的异质性也强调根据卵巢癌亚型来进行病因学研究。大多数已知的危险因子和非浆液性癌的相关性较强，而最致命的浆液性癌的危险因子预测面临着挑战。

卵巢癌是最致命的妇科肿瘤，每年造成全世界大于例患者死亡1。大多数卵巢癌发现时已是晚期，预后很差。两个大型的筛查实验证明卵巢癌筛查不会降低死亡率。2,3理解卵巢癌的病因学的异质性是发展新的预防策略的关键。

关于卵巢癌的肿瘤发生机制有多种假说，包括持续性排卵，激素刺激，慢性炎症，4-7卵巢癌发病机制还为未完全清楚，部分是由于其异质性。现在疾病亚型是根据推测的前期病变、突变和组织学分型来分类的。低级的浆液性癌，粘液性癌，透明细胞癌和子宫内膜样肿瘤现被认为起源于包涵囊肿或者种植于卵巢表面上皮，包括KRAS,BRAF或者PTEN突变。高级别浆液性癌以TP53突变为主要特征，现在认为起源与输卵管或者卵巢上皮，更具有侵袭性，比其他类型预后更差8-10。由于统计效能有限，个别的流行病学和生物学标志物研究时危险因子是针对于所有类型。主要的病例对照研究中的个体队列和个体层面的荟萃分报道停经后激素治疗（HT）、口服避孕药（OC）、产次、吸烟和身体质量指数（BMI）与不同的亚型有着差异的相关性11-17。建立病因学模型解释卵巢癌的异质性，一个统一的前瞻性评估多个卵巢癌风险因子需要考虑肿瘤异质性。在卵巢癌队列群（OC3）研究中，我们综合性的基于组织学亚型评估了卵巢上皮侵袭性肿瘤的14个重要的危险因子，这些数据来源于纳入了超过万女性的21个前瞻性研究，有个侵袭性卵巢癌病例个体水平的数据。

研究人群

这项研究包括了北美、亚洲和欧洲（表1）的21项前瞻性队列研究中的女性。通过问卷调查，医疗记录及肿瘤注册进行卵巢癌终点事件的随访，同时也对入组者的死亡事件进行随访。最基本的信息包括入组时年龄，OC的使用情况，产次。所有的研究均获得机构批准。所有研究的进行和参与OC3均获得了所在机构的批准。OC3研究数医院的伦理委员会的批准（波士顿，马萨诸塞州）。

暴露的定义

完整的基线队列数据（19项研究）或包含体重的亚队列成员（2项研究）病例队列数据被统一定义。暴露因子包括产次（有或没有，分娩次数，以每一胎计或没有，1，2，3，4，或多于4胎），口服避孕药的使用（有或没有，使用时间，以每5年计或没有，≤1年，1到5年，5到10年，＞10年），母乳喂养时间（在经产女性中以每1年计），初潮年龄（以每一岁计，≤11岁，12，13，14，≥15岁），自然绝经年龄（仅在绝经后女性，以每5年计，≤40岁，＞40到45岁，＞45到50岁，＞50到55岁，＞55岁），绝经后激素替代治疗（有或没有，使用时间，以每1年计或没有，≤5年，＞5年），输卵管结扎（有或没有），子宫切除手术（有或没有），子宫内膜异位症（有或没有），直系亲属乳腺癌病史（有或没有），直系亲属卵巢癌病史（有或没有），BMI（每5kg/m2计，＜20，20到＜25，25到＜30，30到＜35，≥35kg/m2，身高（每0.05m计，＜1.60，1.60到＜1.65，1.65到1.70，≥1.70m，吸烟史（有或没有，以每20盒/年计，≤10，＞10到20，＞20到35，＞35盒/年）。本研究不收集某个特异性危险因子中被排除出该因子分析的信息（见附表A1，仅网络可见），这也导致了每个变量的不同样本量（见附表A2，仅网络可见）

预后定义

通过癌症登记或医疗记录确认上皮性卵巢癌或腹膜癌病例（国际疾病分类[第九版编号和，第十版编号C56]）。超过90%的肿瘤在所有的研究中得到了确认，其中17项研究超过95%。我们评估了所有卵巢上皮侵袭性肿瘤（n=）与危险因子之间的关系。接下来，我们还评估了最常见的四种上皮性卵巢癌组织学亚型（n=）：浆液性/低分化型，子宫内膜样癌，粘液性癌和透明细胞癌。另有例患者是其他病理亚型或病理信息不明，浆液性肿瘤根据分化程度被进一步分为高分化、中分化、低分化以及分化程度不明。

统计方法

有肿瘤病史（非恶黑的皮肤癌除外），入组前双侧附件切除，或者基线年龄缺失的女性被剔除。通过竞争风险COX比例风险回归法来计算风险比（HRs）和95%置信区间，评估暴露因子与患卵巢癌的关系18。随访时间从入组开始到卵巢癌确诊日期，死亡或者随访结束。暴露因子的生存函数图呈现为平行曲线说明没有来自于比例风险的相关偏差。在初始分析中，我们合并所有的队列的数据，根据出生年和队列进行分层来计算基线因子风险的可能差异。所有亚型间统计的相关异质性通过似然比检验来比较一个模型，允许？各种亚型间的统计异质性都是通过拟然比检验进行比较，它能够将因组织学不同引起重要危险因素相关性改变的模型与危险因素相关性不能改变的模型相比较16。

我们也使用随机效应荟萃分析来联合队列特异性评估和评估研究间异质性。所有的模型通过入组年龄，子女数和OC使用时间来校正，除非感兴趣的暴露因子与以上几种因子共线性。子宫切除的分析也通过激素替代治疗来校正。对于协变量中的删失数据，我们在模型中引入了删失指示器。在家族史分析中，姐妹研究被排除在外，因为所有参与者都有家族乳腺癌或卵巢癌病史。为了评估我们初始的模型是否有效地应对混杂因子，我们建立了一个模型对所有暴露因子进行校正（需要时使用删失指示器）。在17项研究中，部分浆液性癌中肿瘤级别的信息是可获取的。我们在浆液性癌中进行了类似的分析，比较高分化，中分化，低分化和分化不明的风险因子。我们应用CL层次聚类和偏相关（皮尔森系数）对四种亚型（有或没有区分浆液性癌的分化级别）做了未监督的等级聚类分析和所有暴露因子的β估算，母乳喂养时间除外（因为和四种亚型都没有显著相关）。利用SAS9.3软件（SAS公司，Cary，NC）进行数据分析。P值小于0.05被认为有显著性。因为敏感性分析，我们应用校正的0.的α值（0.05/13暴露因子）修改了异质性检验的多重比较。

研究人群

在名入选者中（所有的入组队列共有名），随访中发现名卵巢上皮侵袭性肿瘤患者。从名母乳喂养者到名OC使用者（见附表A2）。其中浆液性癌名（73.7%的病例有明确的病例类型），名（13.2%）子宫内膜样癌，名（7.2%）粘液性癌和名（5.9%）透明细胞癌。21个队列中，15个在北美，5个在欧洲，1个在亚洲（表1）；接近一半的队列在年代开始入组。这些患者的中位确诊时间分别为：浆液性癌67.0岁，子宫内膜样癌63.0岁，粘液性癌64.0岁，透明细胞癌61.3岁，组织学类型不明68.9岁。

与激素和生育危险因子的相关性

总体上，除了母乳喂养外，多数生育和激素相关的危险因子与卵巢癌的发病风险有关（表2）。经产女性相比未产女性所有类型卵巢癌的患病风险降低，且亚型间有显著的异质性（异质性的P值，＜0.，在透明细胞癌中观察到了最显著的风险下降（相对风险比[RR],0.35;95%置信区间，0.27到0.47），然而浆液性癌风险下降最弱（RR,0.81；95%置信区间，0.73到0.90）。相似的模式也出现在子女的数量（P-het0.）

。在亚型特异性分析中，OC使用时间增加5年，浆液性癌，子宫内膜样癌和透明细胞癌的风险显著降低14%到15%，但在粘液性肿瘤中没有关联（P-het=0.04）。同样的，OC使用时间超过10年，浆液性癌，子宫内膜样癌和透明细胞癌的风险降低36%到49%。

绝经年龄每增加5岁与子宫内膜样癌和透明细胞癌（RR,1.19[95%置信区间1.05到1.34]，RR,1.37[95%置信区间，1.15到1.64]）发病风险相关，与浆液性癌和粘液性癌的发病无关（P-het=0.）。绝经后激素替代治疗时间每增加5年与浆液性癌（RR,1.21[95%置信区间1.17到1.25]）和子宫内膜样癌（RR,1.25[95%置信区间，1.15到1.36]）发病风险增加相关，但是能降低透明细胞癌的发病风险(RR,0.69;95%置信区间，0.52到0.92,[P–het＜0.。输卵管结扎仅和子宫内膜样癌（RR,0.60[95%置信区间，0.41到0.88]）和透明细胞癌（RR,0.35[95%置信区间，0.18到0.69；[P-het＜0.]的风险降低有关，然而子宫切除术与透明细胞癌风险降低相关（RR,0.57[95%置信区间，0.36到0.88]；P-het=0.）。患者自诉的子宫内膜异位症与子宫内膜样癌（RR,2.32；[95%置信区间，1.36到3.95]）和透明细胞癌（RR,2.87；[95%置信区间，1.53到5.39]；P-het=0.01）风险显著相关。母乳喂养和初潮年龄与亚型相关无显著的异质性，尽管初潮年龄与透明细胞癌的发病风险显著负相关。

与其他危险因子的相关性

身高和家族卵巢癌及乳腺癌病史与卵巢癌总的发病风险显著相关，吸烟和BMI没有相关性（表3）。直系亲属的乳腺癌和卵巢癌病史与浆液性癌（RR,1.13[95%置信区间，1.02到1.26；P-het=0.]和RR,1.61[95%置信区间，1.32到1.97；P-het=0.31]）的发病风险增加显著相关。家族乳腺癌病史也与子宫内膜样癌相关（RR,1.47;95%置信区间，1.15到1.87）。BMI与卵巢癌的总体或某个亚型发病风险无明显相关性，尽管与子宫内膜样癌有临界的相关性（RR每5kg/m2，1.07；95%置信区间，0.99到1.16）。吸烟仅仅和粘液性癌的发病相关（RR,1.27;95%置信区间，1.01到1.59）；每20盒/年的吸烟量与粘液性癌的发病风险增加相关，和透明细胞癌的发病风险下降相关（P-het=0.）。

与浆液性肿瘤相关的危险因子

在浆液性癌中，中分化和低分化癌有着相似的危险因子，而高分化癌则完全不同。然而大多数危险因子在中高级别和低级别浆液性癌中的异质性不是很显著（表4；附表A3，仅网络可见）。比如说，子宫内膜异位症与高分化的浆液性癌显著相关（RR,3.77;95%置信区间，1.24到11.48），但与低分化癌没有相关性（RR,1.11;95%置信区间，0.70到1.74；P-het=0.12）。相似的，激素替代治疗超过5年与从未使用者比，高分化癌的发病风险高2.9倍，而低分化癌的风险仅高0.8倍（P-het=0.45）。

所有研究的荟萃分析和异质性

荟萃分析的结果和我们合并分析的结果相似（附表A4,仅网络可见）。我们发现研究间的异质性较小（项比较中仅13项P0.01）。所有这些仅是针对连续变量，分类变量的相关性没有显示出异质性。家族卵巢癌病史在四种亚型中在所有研究中均显示出异质性，这可能是由于此暴露因子的病例数在大多数研究中均较少。当将有肿瘤家族史的女性在基线纳入研究或当所有暴露因子被纳入模型时，结果是相似的（数据未给出）。

综合分析卵巢癌亚型的危险因子

每个卵巢癌亚型都有独特的疾病危险因子模式（图1）。大多数因子最强的相关在子宫内膜样癌和透明细胞癌上。未监督的聚类分析将四种亚型分为两组：浆液性癌和其他三种亚型（皮尔森相关，0.19）。子宫内膜样癌和透明细胞癌有最多的相似危险因子（皮尔森相关，0.71）。浆液性癌根据肿瘤级别分为两个不同的组：高分化的浆液性癌和子宫内膜样癌在一组（皮尔森相关，0.75），然而中分化和低分化浆液性癌被分为一组（皮尔森相关，0.90）。

在这个超过万女性参加的综合分析中，我们研究了在卵巢癌中14个已证实或推测的危险因子。9个危险因子在卵巢癌不同亚型中存在着异质性。相对于其他卵巢癌亚型，大多数生育和激素相关的危险因子与子宫内膜样癌和透明细胞癌有着强相关性。卵巢癌中最常见以及恶性程度最高的低分化浆液性癌仅仅和产次，使用口服避孕药，绝经后激素替代治疗以及家族中乳腺癌病史有着弱相关，和家族卵巢癌病史有着强相关。

据我们所知，我们的研究是目前最大的综合性和前瞻性评估卵巢癌不同组织学亚型危险因子的分析研究。研究结果与之前的OC3研究组中个别研究报道的结果相一致15-17。然而，那些研究没有去评估不同病理亚型的危险因子，尤其是罕见的亚型。之前其他研究团体主要根据病例对照研究报道的亚型特异性的单个危险因子12-14,19-21也与我们的结果相似。

卵巢癌的肿瘤发生模型将上皮性肿瘤分为不同的细胞起源，不同的致癌通路以及不同的临床表现8-10。整合性地评估卵巢癌不同亚型发病的危险因子对从人群水平理解这些因子怎样驱动致癌通路非常重要。每一种亚型在危险因子关联上都有着质的不同，且浆液性癌与子宫内膜样癌，透明细胞癌和粘液性癌有着明显的不同。尽管子宫内膜样癌与透明细胞癌在10项危险因子相关上有着相似性，但是他们在激素替代治疗（完全相反的关联），家族乳腺癌病史（仅仅与子宫内膜样腺癌相关）以及初潮年龄和吸烟（仅仅与透明细胞癌相关）都存在着不同。除了母乳喂养，其他所有的生育和激素相关的危险因子都与透明细胞癌有着显著的相关。

当前的结果显示目前关于卵巢癌发病危险因子统一机制的假说如持续排卵4并不能适用于所有的卵巢癌。一些决定着女性一生排卵次数的变量在不同的亚型中也存在着显著的异质性。仅有产次和身高与所有亚型相关，这也说明了一种常见的生物学效应22。值得注意的是，粘液性肿瘤与除了产次外所有的排卵相关的因子没有相关性，这提示粘液性肿瘤的不同的病因学特征。

卵巢癌不同亚型发病的危险因子与其他肿瘤也有相似的。透明细胞癌与吸烟的负相关与子宫内膜癌23的情况相似。粘液性肿瘤与结直肠癌的组织学类似并且都和吸烟相关24。和其他非浆液性亚型相比，浆液性癌与大多数生育和激素相关因子的相关性很弱（除了口服避孕药的使用），这也和激素受体阴性的乳腺癌类似25。这些不同肿瘤之间发病危险因子的相似性也提示这些不同部位肿瘤之间分子水平的相似性可能超过同一部位不同亚型肿瘤之间的相似性（比如高级别浆液性卵巢癌与基底样型乳腺癌）26。

尽管本研究中观察到的亚型特异性的相关强烈地证实了卵巢癌病因上的异质性，仅仅根据组织学分类作为终点事件也有着缺陷27。因为组织学的评估比较主观，而且病理学实践也会随着时间而改变，这些会导致各病理亚型的分布随着地域及年份的改变。我们观察到不同研究中关于粘液性肿瘤四个危险因子的异质性，这可能与不同时间和地域对粘液性肿瘤的定义不同有关。然而总体来说，我们没有观察到不同研究中或不同时间段各亚型比例的显著差异（数据未显示）。无监督聚类分析显示高分化的浆液性癌不同于低分化浆液性癌，而与子宫内膜样癌可以归为一组。和体细胞突变检测结果提示的类似，这是重要的病因学证据支持将这两组浆液性癌分开8,9。

然而，在基于人群的研究中，病例报告中的肿瘤级别未必可靠，低级别浆液性癌大约仅占所有浆液性癌的5%28。当与所有浆液性癌相关被认为是一致的，这将限制可能的错误分类29。分析肿瘤的侵袭性和范围也显示不同的风险因子相关性，这提示超越组织学分型的重要的生物学异质性30,31。此外，更多的高级别浆液性腺癌中分子分型亚组也被报道32,33。但是到目前为止，根据小型的研究，这些亚组在风险因子相关性上仅有有限的异质性34。

总之，我们做了迄今为止最大的整合性前瞻性的关于卵巢癌风险因子的分析研究。大多数因子在不同组织学亚型中显示出了异质性，且每个亚型都有自己独特的风险因子相关模式。本研究的结果对于卵巢癌的病因学和预防有着重要的指导价值。对于大多数类型的卵巢癌，口服避孕药仍然是重要的预防措施。少数的危险因子是可以被改变的，诸于吸烟和肥胖，但是这些因子和卵巢癌中最常见及恶性程度最高的亚型—浆液性癌的相关性不是很确切。不同风险因子在卵巢癌不同亚型中的异质性说明卵巢癌不同亚型是不同的疾病，评估每个亚型的风险因子及生物标记物是很重要的35-37。我们的工作对卵巢癌疾病风险预测模型的构建也是有价值的，以往这些模型的构建是将所有卵巢癌看做一个整体38。由于大多数风险因子与高级别浆液性卵巢癌的弱相关性，预测这种临床上最重要的亚型将比其他亚型更加困难，这也强调了寻找更好浆液性癌的风险因子的重要性。评估亚型特异性的风险因子对更好的了解卵巢癌病因学及靶向发展新的预防手段很重要；这样的研究需要将许多研究的数据合并分析。为此，未来OC3的工作将加入循环生物标记物的评估，比如说炎性标志物，通过卵巢癌分型和建立风险预测模型来整合危险因子信息和基因组数据来解释卵巢癌的异质性。此外，由于与大多数已知的卵巢癌发病风险因子弱相关，我们需要和更多人一起寻找高级别浆液性癌可能的风险因子。

AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST

Disclosuresprovidedbytheauthorsareavailablewiththisarticleat







































北京白癜风专科医院在线咨询
国内治疗白癜风最好的医院