ASCO乳腺癌BRCA突变

作者医院张剑

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肿瘤复杂的发生过程可以归根于肿瘤细胞基因组的不断突变。大量基因突变来诱导肿瘤发生时，稳定和修复细胞DNA的基因发生突变和异常例如（BRCA1/2），也会显著提高癌症的发生几率。尽管在不同类型的肿瘤中基因突变的种类不同，但均可以发现大量存在的DNA损伤修复功能的异常及由此导致的基因组不稳定，这提示我们肿瘤细胞的一大重要特征就是肿瘤基因组不稳定性，而稳定和修复肿瘤基因组DNA的相关基因和细胞通路可能是抗肿瘤治疗新的治疗策略。

以下将对年ASCO乳腺癌相关DNA损伤修复相关的研究（从BRCA与乳腺癌风险）进展进行解读。

”

Abstract：

gBRCA突变乳腺癌人群CDK4/6抑制剂疗效分析

研究设计

回顾性分析FlatironHalthOncology电子病历数据库例接受CDK4/6抑制剂治疗的HER2-、HR+转移性乳腺癌患者。患者分为gBRCA突变和野生型。评估gBRCA突变与CDK4/6抑制剂疗效的相关性研究发现例(28.9%)存在gBRCA，gBRCAm和gBRCAwt患者接受来曲唑加哌柏西利(分别为42.4%和39.8%)、氟维司群加哌柏西利(32.9%和30.7%)或其他CDK4/6方案(24.7%和29.5%)。gBRCAm组的至首次后续抗癌治疗的时间（TFST）较gBRCAwt短(分层HR=1.24，95%CI为0.96~1.59)，gBRCAm患者的OS明显低于gBRCAwt患者(分层HR=1.50，95%CI为1.06~2.14)。

表两组患者根据CDK4/6应用时机分层后的预后情况

研究结论

这项真实研究的结果表明，与gBRCAwt患者相比，使用CDK4/6抑制剂治疗gBRCAm患者的效果可能更差。这表明，gBRCAm患者可能需要其他治疗方案。

研究点评

CDK4/6是近几年乳腺癌研究的热点，年ESMO有前瞻性研究得到了类似的结果，gBRCA野生型HR+/HER2-mBC接受内分泌联合CDK4/6的疾病控制率显著优于gBRCA突变人群（81%对25%），PFS也是gBRCA野生型较gBRCA突变人群更长（92.82周对46.95周）。两项研究虽然入组例数较少，但均提示gBRCA突变患者患者的可能从CDK4/6治疗的获益有限。已有的报道显示，BRCA1突变常见于三阴性乳腺癌，BRCA突变更常发生于HR+乳腺癌，尤其是luminalB型。研究发现BRCA2突变乳腺癌具有更高的组织学分级,并具有Ki-67高表达的特点，Ontotyp-Dx复发风险评分常为中高危，淋巴结阳性比例高于未突变乳腺癌，这部分患者往往内分泌治疗不敏感，提示其不同于其他的HR+乳腺癌，在临床治疗中可能需要采取更为积极的治疗方式。

目前针对gBRCA突变/HER2-乳腺癌辅助治疗的研究OlympiA正在开展中，该研究入组复发高风险人群[新辅助治疗后未达到pCR，辅助治疗后有残留病灶，腋窝淋巴结阳性疾病（任何肿瘤大小）或淋巴结阴性且原发肿瘤＞2cm]，旨在评估对于gBRCA突变伴有复发高风险人群在接受辅助治疗后给予奥拉帕利治疗的获益，期待结果的公布。

Abstract：

GparOLA:一项评估紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇/卡铂序贯表阿霉素/环磷酰胺在HER2阴性伴有同源重组缺陷(HRD)早期乳腺癌新辅助治疗的II期研究

研究背景

奥拉帕利在伴有同源DNA修复缺陷(HRD评分高+/-g/tBRCA突变早期乳腺癌的疗效和安全性尚未明确，来自德国的GparOLA研究评估奥拉帕利在HER2阴性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效及安全性。

研究设计

研究随机分配了例患者，接受紫杉醇80mg/m2，每周治疗联合奥拉帕利mgbid，治疗12周(PwO组，n=65)或紫杉醇每周治疗联合卡铂AUC2，每周方案，治疗12周(PwCb组，n=37)，两组均序贯EC治疗。根据患者的激素受体状态(HR+、HR-)和年龄(40、≥40岁)进行分层。入组了初治cT2-cT4a-d或cT1c同时合并cN+或pNSLN+或三阴性乳腺癌或Ki-%的患者，要求患者携带g/tBRCA突变和/或HRD高评分。主要终点为病理完全缓解率(pCR;ypT0/isypN0)。

研究结果

研究入组例患者，其中例患者开始研究药物治疗。患者的中位年龄为47.0岁（范围：25.0~71.0）；cT1、cT2和cT3的患者分别为36.2%、61.0%和2.9%；cN+患者为31.8%；G3的患者占86.8%;Ki-%的患者占89.6%；三阴性乳腺癌（TNBC）占72.6%；确认g/tBRCA1/2突变的患者占60.4%。PwO组和PwCb的pCR率分别为55.1%(90%CI为44.5%~65.3%)和48.6%(90%CI为34.3%~63.2%)。分层亚组分析显示，PwO队列患者、40岁患者和HR+患者具有显著更高的pCR率。

表两组患者根据HR状态及年龄分层后的pCR率

研究点评

基于III期研究OlympiAD的数据，年1月FDA批准奥拉帕利用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。考虑到参与试验的都是复发或耐药的患者，缺乏有效治疗手段，预后很差，奥拉帕利单药的ORR达到了59.9％，这是非常有意义的。年ASCO报告了另一个PARPitalazoparib单药用于BRCA突变的可手术的乳腺癌新辅助治疗II期研究结果，不联合化疗而仅talazoparib单药也可以取得高达53%（95%CI为32%~73%）的pCR率。GparOLA研究入组人群扩大为BRCA突变胚系及体系突变以及同源重组修复缺陷的HRD高评分乳腺癌患者，同时预设了激素受体状态(HR+、HR-)和年龄(40、≥40岁)亚组。与P(w)Cb对照组相比，实验组采用P(w)+奥拉帕利组获得了更高的pCR率(55.1%对48.6%)，亚组分析显示，奥拉帕利组在年轻患者亚组较对照组取得了更好的pCR率；HR+亚组中也较对照组取得了更高的pCR率，达到了52.6%。

综合以上数据，PARPi可能是早期乳腺癌新辅助治疗新的治疗方案，尤其是年轻和HR+乳腺癌。

Abstract：

PARPi用于转移性乳腺癌的有效率的相关性分析：荟萃回归分析结果

研究背景

PARPi作为单药用于晚期乳腺癌gBRCA1/2突变乳腺癌具有良好的抗肿瘤活性及安全性。目前还不清楚哪些亚组是否能从治疗中获得更大的益处。

研究设计

研究检索两个电子数据库(MEDLINE,CENTRAL)和一个注册中心(Clinicaltrials.gov)中PARPi在转移性乳腺癌的临床研究，提取和汇总对PARPi的响应率，对发生种系BRCA突变的患者进行分析。

研究结果

例(94%)患者存在种系BRCA突变;48%的乳腺癌呈三阴性。76%的患者接受过至少1种转移性化疗，30%的患者接受过铂类化疗。汇总后的ORR在gBRCA突变乳腺癌为47%，既往转移灶化疗(=-0.94,P=0.)，尤其是铂类化疗(=-0.89,P=0.02)与ORR呈高度负相关，年龄呈高度显著的负相关(=-0.80,P=0.10)，但不符合统计学意义。

研究结论

PARPi治疗与先前接受化疗的患者反应较差有关，尤其是铂类药物治疗。年轻患者可能从PARPi获益更多。ORR与激素受体状态无相关性。

研究点评

就像上一个研究所陈述的，基于OlympiAD和EMBRACA两项III期研究在转移性HER2-乳腺癌的显著获益，奥拉帕利和Talazoparib于年获得美国FDA批准上市，两项研究入组患者均既往接受不同线数的化疗或者内分泌治疗耐药患者。这项研究评估了PARPi与既往化疗线数的关系，既往化疗线数与ORR呈负相关，考虑到PARPi在疗效和安全性的优势，在更早期的使用能有更好的临床获益。另外铂类在BRCA1/2突变乳腺癌的地位无论是在新辅助还是晚期患者都显示出比较明确的临床获益。铂类药物通过与DNA分子的结合形成加合物，导致DNA扭转破坏DNA结构，在BRCA突变一类肿瘤会有显著的抗肿瘤活性，理论上作用于DNA损伤修复的PARPi与铂类存在一定程度的协同作用，这项研究发现既往接受过铂类药物治疗的患者给与PARPi存在更明显的负相关(=-0.89,P=0.02)，关于BRCA1/2突变肿瘤耐药可能的机制是DNA损伤修复通路中其他通路的代偿性增强，导致铂类和PARPi存在一定的交叉耐药。类似BRCA突变高级别浆液性卵巢癌在铂类治疗6周期后给与奥拉帕利维持治疗，对于以BRCA或者HRD为主要特点的肿瘤，针对不同DNA修复通路的药物的联合或者序贯治疗值得后续的探索。

AbstractTPS

奥拉帕利和durvalumab在转移性BRCA野生型三阴性乳腺癌中的II期试验

研究背景与目的

对于预后较差的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者，迫切需要开发新的非化疗疗法。免疫检查点阻断(ICB)和PARP抑制剂(PARPi)已单独显示出治疗mTNBC的前景，并且在MEDIOLA和TOPACIO试验中，这两种药物的组合已显示出早期疗效。本试验的目的是①评估PARPi奥拉帕利与PD-L1抑制剂durvalumab联合应用的疗效;②对一系列活检进行广泛的多组学研究，包括基于蛋白质的图像分析(多重免疫组化、循环免疫荧光)，以识别预测生物标志物和耐药性机制。

研究设计

这是一项单臂II期研究，评估奥拉帕利联合durvalumab治疗BRCA-野生型mTNBC的疗效。mTNBC患者将接受治疗前活检，然后开始为期4周的奥拉帕利诱导治疗(mgPOBID)。在4周的单剂治疗结束时，参与者将接受重复的治疗活组织检查，然后将durvalumab(每4周注射毫克)联合奥拉帕利。主要终点是奥拉帕利联合durvalumab总有效率(ORR)。次要疗效终点包括临床获益率、反应持续时间、无进展和总生存率。该研究于年7月1日启动。到目前为止，15例患者中有3例已累积到研究的第一阶段。

研究点评

奥拉帕利和Talazoparib的两项III期研究显示PARPi单药在HER2-BRCA突变乳腺癌有显著临床获益，但对于BRCA野生型人群的获益尚缺乏数据，理论上20%的乳腺癌存在同源重组修复相关基因的突变，已知HRD与肿瘤新生抗原及突变负荷（TMB）相关，DNA损伤也可能引起肿瘤的炎性反应，增加肿瘤淋巴细胞浸润，改变肿瘤微环境，这也会导致肿瘤对免疫检查点抑制剂更加敏感。因此，以PARPi为基础的免疫治疗联合方案值得期待。

Abstracts：

卵巢癌BRCA携带者乳腺癌风险评估：纵观性研究

研究设计

该研究入组诊断为卵巢癌的例BRCA突变携带者的数据。资料包括人口统计学、乳腺监测类型、家族史、BRCA突变类型、乳腺癌诊断时间和肿瘤家族史。中位随访时间4.6年，66.6%的患者为BRCA1突变，68.4%为德系犹太人，27.4%有乳腺癌家族史，16.5%在确诊卵巢癌前诊断为乳腺癌。5%的患者在确诊为卵巢癌后出现乳腺癌，从卵巢癌到乳腺癌的平均时间为68个月(范围为11~)。在诊断为乳腺癌的患者中，50%的患者为三阴性乳腺癌,40%的患者为luminalB型,10%的患者为luminalA型。

研究结论

在BRCA突变人群中，卵巢癌诊断后乳腺癌的发生率中位数随访4.6年，与之前的系列一致。应在这一人群中重新评估预防性双侧乳腺癌监测措施，可能只需要在长期无病幸存者和/或待确定的亚人群中进行。

研究点评

BRCA1/2基因是乳腺癌易感基因1号及2号的简称，从字面上看，BRCA全称为乳腺癌易感基因（BRastCAncrsuscptibilitygn），但是BRCA基因突变与卵巢癌和乳腺癌发生存在明确的关联。

事实上，一般女性罹患乳腺癌的风险为12%，携带BRCA1基因突变的女性罹患卵巢癌的风险为46%~87%，BRCA2携带者风险为38%~84%，相应的卵巢癌患病风险在在BRCA1为39%~63%，BRCA2为16.5%~27%，而一般女性患病风险为1.6%。需要引起重视的是，卵巢癌患者发生乳腺癌50%的患者为三阴性乳腺癌,40%的患者为luminalB型，这些类型预后较差的同时，缺乏有效的治疗措施，对于内分泌治疗不敏感，明确BRCA突变后后续的监测和预防措施尤为重要。在临床工作中我们也确实碰到确诊乳腺癌/卵巢癌患者咨询同侧或对侧第二原发乳腺癌或者卵巢癌风险的问题，目前对于这类人群的监测和干预尚存在争议。

这项研究发现，确诊卵巢癌患者发生乳腺癌的中位时间为68个月，这提示对于BRCA突变携带者肿瘤风险的监测需要个体化，需要更加重视患者远期的肿瘤发生风险。

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