胃癌的治疗现状和研究进展

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胃癌在美国恶性肿瘤流行发生率排名进不了前10名，而世界范围内却是最常见的癌症死因之一。来自东西方国家肿瘤之间的生物学差异增加了基于国际试验标准治疗的复杂性。全身化疗、放疗、手术、免疫治疗和靶向治疗均已证明对胃腺癌有效，然而有效并不代表治愈，有效是个相对的概念，例如：一名胃癌患者术后无瘤生存10年是有效，而一名患者术后2年复发带瘤生存或死亡同样是有效的，这个有效本质上是对通过患者生存和生活质量而评估治疗手段而已；因此，通过多学科治疗改善疗效程度和结局至关重要。可切除性胃癌的三联化疗现在已被接受，代表了局部进展期胃癌标准化疗。基于分子亚型的胃癌分类为个性化治疗提供了机会。生物标志物，特别是与微卫星不稳定性(MSI)、程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)、人类表皮生长因子受体-2(HER-2)、肿瘤突变负荷和EB病毒相关的分子标记物，提供了识别最有可能受益于免疫治疗和靶向治疗的人群而加速系统化疗进程。

背景胃癌在美国并不属于发病率或死亡率排名前10的恶性肿瘤，它却是全球第二大最常见的癌症死亡原因。因此，全球胃癌治疗方面取得的进展也可能具有全球借鉴意义。然而，在将东西方国家的研究结果相互借鉴完全彼此应用于必须谨慎行事，因为在生物学上可能存在差异。来自东方国家的胃癌，如日本和韩国，印戒细胞癌和近端胃癌受累的比例较低，而中国则以进展期胃癌为主，印戒细胞和未分化胃癌也有相当高的比例。由于胃癌构成因素的病例比例不同，来自东方国家大多数大型随机试验显示，生存率比来自西方的试验高30%-40%。还有一些基础研究证实了不同区域的肿瘤生物学差异。胃癌危险因素主要包括三类：首先，不可控危险因素包括年龄、性别和种族/民族；其次，可控的因素如感染幽门螺杆菌，吸烟，饮食高硝酸盐和亚硝酸盐；还有，相对罕见的危险因素，如粘膜淋巴瘤史、胃手术病史、恶性贫血、家族遗传病史。有几种已知遗传性癌症综合征与胃癌有关，遗传性弥漫性胃癌(CDH1)综合征，其中约80%的患者将发展为胃癌。其他风险较低的患者包括Lynch综合征、遗传性乳腺癌和卵巢癌(BRCA)、Li-Fraumeni、家族性腺瘤性息肉病和Peutz-Jegher综合征。诊断和分期胃癌患者通常临床症状早期表现为消化不良、反酸烧心，进展期症状或体征如吞咽困难、体重减轻、胃肠出血、贫血和呕吐。患者常行胃镜检查，然而缺乏对原发肿瘤程度的准确测量，复查内镜超声可以提供较为准确的临床分期，特别早期肿瘤(T1；AJCC)患者可能接受内镜下切除或手术窗口期前移。然而，多数胃癌已进展为T2到T4进展期，而内镜超声识别淋巴结转移的存在局限性。胸腹盆腔CT扫描通常足以评估进展程度，而FDG-PET/CT扫描则可以用于难以明确原发灶的患者，低分化印状细胞癌或没有粘液分泌者通常造影剂摄取量不会明显增加。腹腔镜分期联合腹膜冲洗是检查的一个关键组成部分，约20%影像学腹膜无转移患者发现了癌灶。此外，约10%患者腹膜细胞学检测阳性，这实际上是IV期。虽然当前NCCN指南中属于2B类建议，但检查程序已经成为是多数癌症中心的标准。早期评估分期不仅利于治疗方案的选择，也可减少手术延迟。最重要的是患者可以及早了解他们疾病程度和治愈可能机会。潜在可切除性肿瘤患者微卫星不稳定性(MicrosatelliteInstability,MSI)检测十分重要。多项研究表明：MSI-high者在接受标准系统化疗时效果不佳。MAGIC试验二次分析显示，与微卫星稳定/MSI-low者相比，MSI-high手术生存率有所提高，而手术联合化疗生存率反而较低。同样，中国CLASSIC试验显示，MSI-High肿瘤患者接受辅助化疗中并没有生存获益。局部进展期胃癌治疗RCT研究证实联合治疗模式对非转移性胃/胃食管腺癌患者是有效的。围手术期化疗或术后放化疗是目前指南中的首选方法，而淋巴结清扫联合术后化疗也是目前的一种选择。但大型数据研究表明新辅助化疗应被列为首选。围手术期化疗对于可切除T2N0期以上患者应采用新辅助/围手术期化疗，而非术后进行化疗。尽管没有RCT证据，但前者具有系统治疗潜在最大化可能。新辅助化疗可能降低局部晚期肿瘤的分期，消灭微转移灶，并识别新辅助化疗无生存获益的患者。MAGIC试验证实围手术期化疗联合手术切除治疗胃食管腺癌手术可以改善生存获益(36%vs23%)。围手术期ECF化疗方案包括3种药物：表阿比素、顺铂和氟尿嘧啶(epirubicin,cisplatin,andfluorouracil，ECF)。而蒽环类表阿霉素会增加额外毒性且无益处，不再用于围手术期化疗。支持这一结论的另一项III期试验比较了手术联合围手术期顺铂和氟尿嘧啶联合化疗（cisplatinandfluorouracil）发现5年OS为38%，围手术期化疗为24%。最近，FLOT4-AIO试验比较了可切除性胃食管腺癌患者围手术期FLOT（氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）与ECF/ECX(表阿比素、顺铂和氟尿嘧啶/卡培他滨)方案疗效显示：围手术期FLOT改善了中位生存期OS(50vs35months)。值得注意的是，FLOT5年OS率提高了9%(45%vs36%)。尽管人们质疑表阿霉素在内的ECF/ECX，但FLOT却是一种新的治疗方案。对于一般状况较差的患者，我们偏爱使用氟嘧啶加铂剂化疗。人表皮生长因子-2(HER2)靶向药物和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂在肿瘤转移机制模型中建立，目前正在FLOT方案中进行围手术期治疗探索。在RCTII期PETRARCA试验中，在围手术期FLOT化疗组中加入曲妥珠单抗和帕妥珠单抗改善了可切除性Her-2阳性胃食管腺癌患者的病理完全缓解率（35%vs12%）和淋巴结阴性率（68%vs39%）。尽管JACOB试验(NCT)结果为阴性，但这些数据结果值仍支持围手术加入期曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行深入研究探索。RAMSES/FLOT7试验的II期，在FLOT中加入拉穆西单抗提高了R0切除率(97%vs83%)，但未改善病理反应。辅助化疗术后pT3或T4期或淋巴结阳性胃癌患者，推荐辅助化疗。CLASSIC实验肯定了胃切除术联合D2淋巴结清扫术后接受卡培他滨和奥沙利铂化疗中的获益。该试验在东亚韩国、中国和台湾进行，生物学差异仍存在。手术联合化疗组的3年DFS率为74%，而手术组为59%。在口服用药国家，可以考虑S-1单药或S-1加多西紫杉醇治疗。ACTS-GCRCTIII期试验，手术联合S-1化疗1年显示生存获益(5年OS，72%vs61%)。在III期JACCROGC-07试验中，接受胃癌手术pIII期患者随机接受S-1+多西紫杉醇或单独接受S1治疗中期分析显示联合治疗组的3年无复发生存率更高(66%vs50%)。辅助放化疗辅助放化疗作用尚不确定。INT试验显示，接受治愈手术胃食管腺癌患者中，辅助放化疗OS获益9个月。然而，该研究中仅有10%的患者实施了D2淋巴结清扫。因此，辅助放化疗可能弥补手术清扫的不足，人们质疑如果进行了D2淋巴结切除术后获益是否继续存在。之后比较辅助化疗与有无辅助放化疗比较产生了相互矛盾的结果。根据NCCN指南，R1或R2切除后的患者可给予辅助放化疗。对于D2淋巴结清扫不足的pT3-pT4的pN阳性患者I类推荐。NCCN数据库调查显示，围术期化疗逐渐上升，而术后放化疗在下降，可能源于术前耐受性提高，而术后放化疗毒副作用耐受性差，且愈加意识到D2淋巴结清扫的重要性。术前放化疗术前放化疗是一种2B类（基于较低水平的证据）的治疗选择，适合于接受术前治疗或全新辅助治疗方法的患者。当前指南中纳入食管胃结合部肿瘤的III期随机对照试验及小样本非随机III期研究。内镜切除西方人群中很少发现早期胃癌进行内镜切除。内镜下切除治疗标准：中高分化、尺寸≤2cm、无深粘膜下层侵犯，无淋巴血管浸润。而在中国和日本随着早癌筛查的进行内镜切除技术得到了快速提升。需要指出的是内镜下切除必须保证水平切缘和垂直切缘阴性。而早癌病变在美国人口中罕见，所以内镜医生通常很难获得熟练的先进内镜切除技术，如内镜粘膜或粘膜下切除。外科切除胃癌手术选择主要是次全或全胃切除术。楔形切除或近端胃切除时需要谨慎对待以下因素：首先，西方和中国人群约75%的胃癌分化差，弥漫性方式扩散，需较为广泛的切除范围以保证切缘阴性；其次，T1a、T1b和T2肿瘤中分别有约10%、34%和44%淋巴结转移；第三，近端胃切除导致迷走神经分支离断术后可能发生严重的慢性反流。最后，足够的D2淋巴结清扫要求解剖性切除，目前尚不清楚限制性切除是否会对肿瘤预后产生不利影响。尽管外科技术方面存在差异，但以下步骤将有助于规范胃切除的解剖细节。第一步：游离大网膜与横结肠及其系膜第二步：结扎离断右侧胃网膜右血管和十二指肠第三步：结扎离断胃左血管第四步：离断切除远端胃第五步：胃次全切除后重建第六步：全胃切除后重建第八步：D1胃周区域淋巴结清扫范围第九步：D2胃周区域淋巴结清扫范围这些细节解剖整体上呈现了进展期胃癌根治的切除范围和淋巴结清扫范围，胃切除主要是次全或全胃切除，而淋巴结清扫主要是胃周围及腹腔干及其分支周围的淋巴结，这就是目前标准的胃癌切除D2清扫范围。本次有点长，不可切除胃癌及其免疫、靶向治疗等单列下次再叙述。欢迎