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化疗联合或不联合阿维单抗随后阿维单抗维持治疗对比单独化疗治疗未经治上皮卵巢癌（JAVELINOvariian）：一项开放标签、随机、III期临床试验

背景

全球每年约有人死于卵巢癌。≥70%的卵巢癌确诊时已处于晚期。卵巢癌是一种异质性疾病，但大多数（90%）属于上皮性卵巢癌，包括源自输卵管和腹膜内壁细胞的癌症，它们治疗方法类似。目前晚期上皮卵巢癌患者的一线标准治疗方案是减瘤手术联合术前/术后化疗（卡铂、紫杉醇）。贝伐单抗一线联合化疗+贝伐单抗维持治疗已在多个国家获批用于晚期上皮性卵巢癌。研究显示，贝伐单抗与无进展生存期（PFS）的改善相关，但生存获益人群仅为复发风险较高的患者。大部分（70-80%）对初始治疗反应良好的卵巢癌患者的mPFS仅10-17个月，70%的患者会在3年内复发。虽然上皮性卵巢癌不具有强免疫原性，但仍有一定的免疫活性。PD-L1是T细胞功能的关键抑制因子，≥胞功能的卵巢癌患者的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞会表达PD-L1。肿瘤浸润淋巴细胞，尤其是CD8+T细胞与更长的总生存期相关。既往研究证实了免疫检查点抑制剂单药治疗在经治上皮性卵巢癌中临床活性。此外，越来越多的证据表明，化疗药物可调节抗肿瘤免疫反应。例如，细胞毒性化疗可以通过增加抗原释放、呈递，改变肿瘤抑制性微环境，以及促进T细胞浸润来刺激肿瘤免疫监视，潜在地增加肿瘤对免疫攻击的易感性。还有一种假说认为，化疗导致的DNA损伤可能会增加肿瘤突变负荷，从而增加可用于肿瘤定向免疫反应的新抗原种类。因此，免疫检查点抑制剂联合化疗可以刺激CD8+肿瘤浸润淋巴细胞活性和抵消免疫抑制机制来提高临床活性。既往研究显示，免疫联合化疗会增加毒性反应，但是缺乏其在上皮性卵巢癌的相关数据。阿维单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体，1b期研究显示其在经治上皮性卵巢癌患者的客观有效率为10%。但是，3期JAVELIN卵巢研究显示，与聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）相比，阿维单抗联合PLD未能改善铂耐药上皮性卵巢癌患者的生存获益。本研究旨在探讨阿维单抗联合铂类化疗/单独化疗后阿维单抗维持治疗在初治上皮性卵巢癌患者中的疗效和安全性。

方法

本研究是一项全球、开放、三臂、平行、随机、III期临床试验。纳入了例初治III-IV期上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者，ECOG评分0-1。按1:1:1比例随机分配接受化疗后阿维单抗维持治疗组、化疗联合阿维单抗治疗后阿维单抗维持治疗组和单纯化疗组。阿维单抗的剂量为10mg/kg，化疗期静脉滴注1小时/3周，维持期静脉滴注10mg/kg/2周。化疗方案包括：紫杉醇，80mg/m2，静脉滴注1小时/周，6个周期，或mg/m2，静脉滴注3小时/3周，卡铂剂量为血清浓度-时间曲线下面积为5或6，静脉滴注1小时/3周。完成紫杉醇输注后1小时给予卡铂。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。次要研究终点是总生存期（OS）,客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）和安全性。

结果

化疗后维持治疗组，联合治疗后维持治疗组和单独化疗组的mPFS分别为16.8个月，18.1个月和未达到。图1三组患者的PFS分布安全性：化疗后维持治疗组，联合治疗后维持治疗组和单独化疗组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为96%，98%和95%。≥3级TRAEs发生率分别为53%，62%和56%，其中化疗后维持治疗组最常见的为中性粒细胞减少症（28%），贫血（21%）和中性粒细胞计数减少（15%）。联合治疗后维持治疗组最常见的为中性粒细胞减少症（30%），贫血（19%）和中性粒细胞计数减少（14%）。单独化疗组最常见的为中性粒细胞减少症（26%），中性粒细胞计数减少（18%）和贫血（16%）。图2三组患者的治疗相关不良事件分布

结论

本研究结果显示，不支持在上皮性卵巢癌一线治疗中使用阿维单抗，需要替代治疗方案来改善晚期上皮性卵巢癌患者的预后。全文链接（联系小编获取全文）：h