程文俊教授一线维持治疗全人群获益,尼拉

PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌数十年来“手术+化疗”的传统治疗模式，其中以无分患者BRCA突变和同源重组缺陷（HRD）状态带来全人群获益的尼拉帕利已在国内获批铂敏感复发和一线维持治疗两项适应证，且铂敏感复发维持治疗适应证已于去年底进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年）》。尼拉帕利的探索脚步不止遍布全球，更扎根中国，继NORA研究之后，PRIME研究也将为中国临床提供基于中国患者的一线维持治疗中国证据和中国方案。一线维持治疗在晚期卵巢癌全程管理以及病程发展中的地位举足轻重，是及早遏制肿瘤复发的重要窗口期，相应药物可及性尤为关键。

专家简介

程文俊教授

南京医院妇科主任

主任医师、博士研究生导师

南京医科大学第一临床医学院妇产科教研室副主任

中华医学会妇产科分会委员

中华医学会妇科肿瘤分会常务委员

中国医师协会妇产科分会常务委员

江苏省医学会妇产科学分会前任主任委员

江苏省医学会妇科肿瘤学分会现任主任委员

江苏省医师协会妇产科学分会会长

江苏省中西医结合学会妇产科分会副主任委员

主要致力于妇科恶性肿瘤的临床和基础研究，尤其是卵巢恶性肿瘤的手术，化疗及生物靶向治疗。江苏省卫健委十三五“科教强卫工程”创新团队带头人，江苏省“三三三”工程第二层次人才，共主持自然基金项目4项，在研1项。~年在MD安德森癌症中心访问学者；年第一作者发表NatureMedicine，至今为止发表SCI论文30余篇，总影响因子达90余分。曾获得全国妇幼健康科学技术二等奖、江苏省科学技术三等奖、江苏省妇幼保健新技术引进一等奖等。

开启全人群新时代，缔造卵巢癌新格局：

PRIMA研究确证尼拉帕利一线维持治疗普适价值

尼拉帕利用于初治晚期卵巢癌一线维持治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验PRIMA研究[1]结果具有划时代意义，不仅涵盖了占比约20%的BRCA突变人群，更突破性地填补了SOLO-1研究[2]未能覆盖的、占比高达80%的非BRCA突变患者等待已久的需求，使初治晚期卵巢癌全人群都迎来了减少和延缓肿瘤复发、延长生存期的机会。年9月，基于PRIMA研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准了尼拉帕利用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗新增适应证。至此，尼拉帕利成为在中国及全球获批的无论患者生物标志物状态，均能单药用于一线和铂敏感复发卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂。

于研究设计而言，PRIMA研究入组人群高度符合临床实际，使得研究结果更具普适价值：

不论BRCA突变/HRD状态。例患者中，例（51%）为HRD阳性，其中例（31%）为BRCA突变，例（20%）为非BRCA突变；其余为HRD阴性/状态不明。

患者具有高危复发特征。Ⅳ期患者占35.0%；Ⅲ期未达到R0切除者占99.6%；接受新辅助化疗者占67%；一线含铂化疗后为部分缓解（PR）者占30.5%。

于疗效结果而言，不同生物标志物状态的患者均从尼拉帕利维持治疗中显著生存获益：

总人群中，相较于安慰剂组，尼拉帕利组患者无进展生存期（PFS）显著延长（中位值：13.8个月对8.2个月），疾病进展或死亡风险降低38%[风险比(HR)=0.62，95%可信区间(CI)：0.50~0.76，P＜0.]。

HRD阳性患者生存获益进一步增加，尼拉帕利组中位PFS延长幅度接近1年（21.9个月对10.4个月），疾病进展或死亡风险降低57%(HR=0.43，95%CI：0.31~0.59，P＜0.)。

BRCA突变亚组、HRD阳性/非BRCA突变亚组和HRD阴性亚组接受尼拉帕利维持治疗分别显著降低疾病进展或死亡风险60%(HR=0.40，95%CI：0.27~0.62，P＜0.)、50%(HR=0.50，95%CI：0.31~0.83，P=0.)和32%(HR=0.68，95%CI：0.49~0.94，P=0.)。

PRIMA研究完整结果在年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）中重磅亮相，震撼了全球学术界，并同步登鼎国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）；年版和年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）卵巢癌诊疗指南》以及《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识（）》[3]中，尼拉帕利均已被作为一线维持治疗标准推荐，从行业规范层面改写了我国卵巢癌治疗格局。

除了疗效方面的优势，尼拉帕利在安全性方面的表现也是可圈可点。在PRIMA研究中，尼拉帕利组总体安全可控，最常见的≥3级不良事件包括贫血（31%）、血小板减少（28.7%）和中性粒细胞减少（12.8%），未观察到新的安全性事件；且生活质量与安慰剂组相当。在另外一项尼拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌的全国多中心Ⅲ期随机对照试NORA研究[4]中，患者总体AEs发生率显著降低，尤其是血液毒性反应，血小板减少发生率从NOVA研究[5]中的33.8%降低到本研究的11.3%，充分了证实了尼拉帕利在中国卵巢癌患者中应用的安全性。

源于PRIMA研究，从世界走来，为中国定制：

PRIME研究即将填补一线维持治疗中国证据空白

循着NORA研究的科学道路，基于PRIMA研究的全面成功，鉴于东西方患者遗传背景、临床病理特征及临床实践等多方面的差异，为了进一步明确尼拉帕利在中国卵巢癌患者一线维持治疗中的疗效和安全性，也为了探索出最适合中国患者的高效低毒本土化用药方案，我们于年6月启动了全国多中心Ⅲ期试验——PRIME研究[6]，获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持，这也是首个在中国卵巢癌患者中开展的PARP抑制剂单药一线维持治疗的临床试验，尼拉帕利再次成为PARP抑制剂中的“先行者”。这样的探索思路是个体化精准治疗的应有之义，也是切实改善我国患者预后的必由之路。

PRIME研究设计总体与PRIMA研究一致，但在入组人群和剂量方案方面主要进行了三点前瞻性、本土化地改进。其一，纳入患者同样不限定BRCA突变/HRD状态，但在随机化分层设置上更为缜密，分层因素包括肿瘤组织HRD状态、gBRCA状态、是否新辅助化疗、一线含铂化疗后完全缓解（CR）或PR。其二，纳入了PRIMA研究中剔除的Ⅲ期初次肿瘤细胞减灭术（PDS）R0人群，因为即使达到R0切除的患者也无法完全避免复发，且我国初治晚期卵巢癌R0切除率正在快速提高，这样的研究设计更符合当下以及未来的实践。其三，考虑到中国患者较西方国家人群体重普遍偏低，PRIME研究中我们根据患者基线体重和基线血小板计数采用个体化给药方案，仅基线体重≥77kg且基线血小板计数≥000/μL者，才采用mgqd起始剂量，其余均以mgqd起始。

PRIME研究已于年11月完成入组，共纳入了来自全国30家中心的例患者，兼顾了地域分布的均衡性。主要入组标准为高级别浆液性/子宫内膜样或高级别浆液性/子宫内膜样为主的初治卵巢癌（携带胚系BRCA突变者无组织学限制）；FIGOⅢ期或Ⅳ期；一线含铂化疗疗效为CR或PR。以2:1比例随机分入尼拉帕利组和安慰剂对照组。主要终点为BICR评估的PFS；次要终点为至首次后续抗肿瘤治疗时间（TFST）、总生存期（OS）、安全性和耐受性、HRD阳性亚组的PFS和OS。

PRIME研究进度目前已在数据分析阶段，预计将于今年年底公开发布，届时将填补中国卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗全人群数据空白，为中国卵巢癌临床研究史册再添浓墨重彩的一笔，也为广大中国患者带来量身定制的优化方案。

参考文献

1.González-MartínA,etal.NEnglJMed，，(25):-.

2.MooreK,etal.NEnglJMed，，(26):-.

3.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国实用妇科与产科杂志，，3：-.

4.X.H.Wu，etal.AnnalsofOncology,,32(4):-.

5.MirzaMR,MonkBJ,HerrstedtJ,etal.NEnglJMed,,(22):-.

6.国家药物临床试验登记与信息公示平台