JCOBRCA1VSBRCA2

编译：刘煜来源：肿瘤资讯

针对BRCA1/2有害突变的PARP抑制剂早已在卵巢癌等疾病治疗中发挥着中流砥柱的作用。就在今年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）在短短的4天内连续批准了两种PARP抑制剂Rucaparib（鲁卡帕利）和奥拉帕尼治疗去势抵抗转移性前列腺癌这一新的适应证，剑指携带BRCA1/BRCA2突变的晚期前列腺癌患者。两款药物的Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据表明，BRCA2突变的患者相较于BRCA1突变更能从PARP抑制剂获益，是恰如其分还是言过其实？近日，JournalofClinicalOncology杂志刊发了评论文章，点评了这两款PARP抑制剂用于列腺癌的临床试验数据，对BRCA1和BRCA2突变疗效差异的解释提出了4种可能的理论机制，并引经据典予以求证，让我们一起前往探索BRCA1/BRCA2突变疗效差异的真相。

4天内两种PARP抑制剂先后获批，前列腺癌靶向治疗迎来高光时刻

随着恶性肿瘤的治疗全面迈进分子靶向时代，前列腺癌也迎来了前所未有的靶向药物选择。就在今年，美国FDA更是史无前例地在于短时间内先后在前列腺癌领域投下了两枚重磅靶向药物。年5月15日，FDA加速批准了Rucaparib用于新型二代内分泌药物及紫杉醇类方案化疗进展后携带BRCA1/BRCA2基因突变转移性去势抵抗前列腺癌患者(metastaticcastrationresistantprostatecancer，mCRPC)。就在短短4天后，另一种大家广为熟知的PARP抑制剂Olaparib（奥拉帕利）宣布FDA批准其用于内分泌治疗后进展携带有害同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这些HRR突变除了BRCA1和BRCA2，还包括ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L这12个位点突变。同为PARP抑制剂，同样适应证为去势抵抗型转移性前列腺癌，获批上市距离时间仅仅4天，实属罕见。

Rucaparib获批是基于著名的TRITON2（NCT)临床试验，虽然只是一项单臂试验，按因其表现出突破性的实验数据获得FDA优先审查资格并加速获批。该研究揭晓的总体客观反应率可达到50.8%，PSA进展中位数时间为6.5个月，注意这是在使用化疗及新型内分泌药物治疗失败后的mCRPC患者单药使用Rucaparib取得的成绩。仅靠一项单臂Ⅱ期临床研究的结果就获得了FDA加速批准，这是FDA史无前例的操作。为了进一步探索Rucaparib的最佳临床使用策略，TRITON3研究已经展开，TRITON3设计为一项多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究，将对比Rucaparib和新型内分泌药物/紫杉醇类化疗药物对转移性去势抵抗前列腺癌患者的疗效，并给出OS、PFS等更具有说服力的终点数据，其结果有望改写mCRPC患者的治疗格局。

奥拉帕利获批是基于名为“PROfound”（NCT）的Ⅲ期随机对照临床试验数据。该研究根据基因突变类型将患者分为A（BRCA1/2或ATM突变）和B（至少携带FANCL、CHEK2、CDK12等12个基因中的一个突变）两个组群。该研究揭晓的奥拉帕利A组影像学无疾病进展生存期（rPFS）为7.39个，对比阿比特龙／恩杂鲁胺组的3.55个月，显著降低了患者66%的疾病进展或死亡风险。奥拉帕利(A+B)组的rPFS为5.82个月对比阿比特龙/恩杂鲁胺组3.52个月，显著降低了患者51%的疾病进展或死亡风险。

两款PARP抑制剂对于去势抵抗的mCRPC患者均表现不俗。在验证Rucaparib疗效的TRITON2实验设计中，纳入的患者必须是确诊为转移性去势抵抗型前列腺癌，且在接受过新型内分泌治疗和化疗后出现进展。患者明确携带有体系或者胚系BRCA1/2有害突变或其他对PARP抑制剂敏感的DNA损伤修复（DNAdamagerepair,DRR）基因突变。疗效评价终点为客观缓解率（ORR，定义为PSA值下降≥50%的反应率）及影像学无疾病进展生存期（rPFS）。在这个研究之前就有关于Rucaparib用于非BRCA1/2的其他HRR基因突变患者的报道，数据并不理想。TRITON2研究的例患者中纳入了BRCA1突变患者13例，BRCA2突变患者例，最终获得了PSA反应率55%，rPFS9.0个月的惊艳数据。TRITON2研究中纳入的BRCA1/2突变患者的数量是其他研究无法比拟的，包括奥拉帕利的PROfound研究。Rucaparib总体安全性较好，但临床医师还是应该警惕三级以上严重不良反应的发生，包括贫血(25%)、血小板减少(10%)、乏力(9%)、转氨酶升高(5%)和恶心(3%)。

基因组变量影响PARP抑制剂疗效，BRCA1和BRCA2谁更能从中获益？

作为一项探索性假设研究，TRITON2的设计上还有非常细致的考量，研究者根据基因突变（BRCA1或BRCA2)、突变来源(种/胚系或体系)、合子状态(单等位或双等位)和突变类型(纯合子或杂合子)等不同维度对比了药物的疗效差异。这是首次对于基因组不同变量在前列腺癌靶向治疗中影响的探索。结果提示BRCA1/2胚系突变的药物疗效似乎略胜于体系突变（PSA反应率为61%VS51%，ORR相似），尽管在统计学上并未表现出这种差异；双等位突变的患者疗效优于单等位突变（PSA反应率75%VS11%，ORR52%VS50%）；纯合子疗效优于杂合子（PSA反应率81%VS49%，ORR60%VS38%）。最引人