从患癌风险模型了解携带BRCA突变乳腺癌

遗传性肿瘤研究领域最重要的是数据积累，数据一方面支持突变类型的分类，一方面评估遗传风险与患病风险。基于此背景，英国剑桥大学开发了基于个体的疾病发生估算法（BOADICEA），该分析是一种计算乳腺癌和卵巢癌风险预测模型，用于计算高危乳腺癌和卵巢癌易感基因BRCA1和BRCA2携带突变的概率，并估算出个体在未来发展乳腺癌或卵巢癌的风险。

该模型是基于对乳腺癌和卵巢癌的复杂分离分析而开发，乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌发病率随年龄的推移有所增加，关键因素还包括家族史、基因变异位点、地理区域等。模型分析基于乳腺癌卵巢癌人群研究中通过BRCA1和BRCA2突变进行筛选的多个受累个体的个家系，其中分离了个BRCA1和/或BRCA2突变，BOADICEA模拟BRCA1和BRCA2突变作用的同时，假定具有家族聚集性的乳腺癌是由多基因引起，其差异随年龄呈线性降低的解释，并强调改进家系建立及验证功能。BOADICEA已经在英国遗传学诊所的一大批家系中得到验证。在英国，已作为国家健康和护理优秀研究所的风险评估工具，目前已超过45个国家在使用，并成为多个国家管理家族性乳腺癌的指南。

针对携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性，最佳的临床管理依赖于准确的年龄特异性患癌风险评估。这能用于评估从预防策略中降低的绝对风险，也能帮助确定开始癌症筛查的年龄。

根据回顾性研究，BRCA1突变携带者到70岁时，乳腺癌的累积风险值为40%-87%，BRCA2突变携带者为27%-84%；而相应的卵巢癌累积风险值为16%-68%和11%-30%，这些风险评估值均具有较宽的置信区间。样本（基于普通人群/高风险家庭），人群，突变特征，分析方法以及其他遗传和生活方式/激素水平的差异可以解释预估风险的变化。

由于BRCA1和BRCA2突变在人群中较少见，大多数回顾性外显率的评估都来自家族性研究。通常根据确诊年龄或癌症家族史对有进展的的女性进行突变筛查，然后用已知的或根据亲属基因型推断的结果进行癌症风险评估。如果分析没有对过程进行矫正或家族史不准确，则会造成风险预估的偏差。

根据突变状态招募携带者并进行随访可以避免以上问题。由于风险评估的准确性取决于癌症样本的数量，因此需要对大量的样本进行长期随访，而既往基于小样本（＜64例乳腺癌，＜31例卵巢癌）的前瞻性研究的外显率数据是不准确的。本文介绍的另外一篇前瞻性队列研究，其目的是使用来自大型前瞻性队列研究的数据来评估乳腺癌，卵巢癌和对侧乳腺癌的年龄特异性患癌风险。

研究对象来自-年从国际BRCA1/2队列研究，乳腺癌家族登记录和凯瑟琳库宁厄姆基因会的家族性乳腺癌研究联合会，共名BRCA1女性突变携带者和名BRCA2女性突变携带者，大多数患者来自英国，荷兰和法国。本研究运用前瞻性数据评估了基于BRCA基因突变携带者的癌症风险，并展示了家族史和突变位置在风险评估中潜在的重要作用。随访截止时间为年12月，中位随访年数为5年。患者入组标准如下图所示：

乳腺癌的分析基于名符合入组标准的BRCA1和BRCA2突变携带者（中位年龄38岁，四分位距30-46岁）；卵巢癌的分析基于名女性（中位年龄38岁，四分位距31-47岁），对侧乳腺癌的分析基于名女性（随访开始的中位年龄47岁，四分位距40-55岁）。在随访期间，符合入组标准的女性中有名确诊乳腺癌（名进行预防性双侧乳腺切除术），名确诊卵巢癌（名进行预防性输卵管-卵巢切除术），名确诊对侧乳腺癌。样本情况见下表：

研究采用标准队列分析，以10年为一个年龄段，评估乳腺癌，卵巢癌和对侧乳腺癌的年龄特异性癌症发生率（每人-年），Kaplan-Mir分析评估癌症的累积风险值，还评估了乳腺癌和卵巢癌相对人群特异性发生了的的标准发病率（Standardizdincidncratios,SIRs），具体结果如下：

至80岁时乳腺癌累积风险：BRCA1突变者：72%（95%置信区间：65%～79%）；BRCA2突变者：69%（95%置信区间：61%～77%）。

至80岁时卵巢癌累积风险：BRCA1突变者：44%（95%置信区间：36%～53%）；BRCA2突变者：17%（95%置信区间：11%～25%）。

单侧乳腺癌诊断20年后对侧乳腺癌累积风险：BRCA1突变者：40%（95%置信区间：35%～45%）；BRCA2突变者：26%（95%置信区间：20%～33%）；风险比0.62（95%置信区间：0.47～0.82，相差P=0.）。

BRCA1和BRCA2突变携带者的乳腺癌风险评估随着一级和二级亲属中确诊乳腺癌人数的增加而增加（对于BRCA1，P＜0.;对于BRCA2，P=0.02）。有≥2个乳腺癌亲属的女性与没有乳腺癌家族史的女性相比：

BRCA1突变携带者的风险比为1.99[95%CI，1.41-2.82]（到70岁的累积风险值为73%，[95%CI，65%-80%]vs53%[95%CI,39%-69%]）;

BRCA2突变携带者的风险比为1.91[95%CI，1.08-3.37]（到70岁的累积风险值为65%[95%CI，56%-74%]vs39%[95%CI,25%-56%]）。

具有卵巢癌家族史的BRCA1携带者与没有卵巢癌家族史的女性相比，卵巢癌风险无显著性差异（风险比为1.37[95%CI,0.89-2.11）；在BRCA2突变携带者中有相同的结论，但具有卵巢癌家族史的女性数量较少（N=5）。有意思的是，对于BRCA1突变的携带者，与没有卵巢癌家族史的女性相比，具有卵巢癌家族史的女性患乳腺癌的风险较低。

BRCA1基因上，位于c.-c.区域以外的突变与该区域的突变相比，乳腺癌的风险更高（风险比为1.46[95%CI，1.11-1.93];P=.），但卵巢癌风险无显著差异。与同一区域的突变相比，BRCA1c.68_69dlAG或c.dupC突变的乳腺癌或卵巢癌风险无显著差异。

BRCA2基因上，OCCR区域（广义定义：5’-c.,c.-c.,c.-3’;狭义定义：5’-c.,c.-c.,c.-3’）以外的突变与OCCR区域中的突变相比，乳腺癌的风险更高（基于狭义定义风险比为1.70[95%CI,1.18-2.46],P=0.;基于广义定义风险比为1.93[95%CI,1.36-2.74];P＜0.），但卵巢癌风险无显著差异。

BRCA2基因OCCR区域，c.dlT突变携带者与其他突变携带著相比，乳腺癌风险无显著差异（风险比为0.73[95%CI,0.35-1.54];P=.41）。在调整乳腺癌家族史和排除BRCA2c.dlT突变后，突变位置与风险存在显著的关联性。具体结果如下：

参考文献：

KuchnbackrKBtal.RisksofBrast,Ovarian,andContralatralBrastCancrforBRCA1andBRCA2MutationCarrirs.JAMA.;(23):-.

AJLtal.BOADICEAbrastcancrriskprdictionmodl:updatstocancrincidncs,tumourpathologyandwbintrfac.BJC(),1–11

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