BRCA12和ATM等突变开启前列腺癌

细胞中常见的DNA损伤修复方式有两种：一种是PARP参与的单链DNA损伤修复，另一种是同源重组修复(HRR)基因参与的双链DNA损伤修复。PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程,此时DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(DSB),DSB仍可通过同源重组（HR）途径修复完成。BRCA1、BRCA2基因是重要的HRR相关基因，在BRCA1、BRCA2等同源重组基因缺陷性的肿瘤细胞内，双链DNA的损伤无法修复，届时使用PARP抑制剂将会导致细胞死亡。这正是PARP抑制剂介导的“协同致死”的理念诠释。

大量研究发现BRCA基因致病性突变是前列腺癌的高风险因子，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，BRCA1/2、ATM突变频率高达19.3%，PARP抑制剂在晚期前列腺的治疗中扮演重要角色。

奥拉帕利是全球第一个上市的PARP抑制剂。在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等癌种取得重要成果。奥拉帕利用于mCRPC，且携带同源重组修复（HRR）通路相关基因突变患者治疗的Ⅲ期临床研究—PROfound研究，其初步结果在年ESMO大会惊艳亮相，最终OS结果也在今年9月份ESMO会议上公布，本文将带来PROfound研究的最终OS结果。

研究设计

研究纳入经先前新型内分泌药物（恩扎卢胺或阿比特龙）治疗进展后的mCRPC患者，分为A、B两个队列，队列A患者携带BRCA1/2、ATM入组患者，队列B患者携带其他基因突变，入组患者按2：1比例随机分配至奥拉帕利组或对照组。放射学疾病进展时，患者可交叉至奥拉帕利组治疗。主要终点为队列A的无进展生存率（rPFS），预设的关键次要终点为队列A的OS。

主要结果

1奥拉帕利治疗显著延长队列A患者的OS

CohortA组最终中位OS明显长于对照组（19.1月vs14.7月），队列A对照组(67%)患者交叉至奥拉帕利组治疗。校正交叉因素后，队列A的HR为0.42。

2奥拉帕利治疗显著延长总人群的OS

队列A+B的总人群OS也有改善趋势，奥拉帕利组和对照组的中位OS分别为17.3月vs14月(HR=0.79，P=0.)，总人群对照组中有86例(66%)患者交叉至奥拉帕利组治疗。校正交叉因素后，总人群的OSHR为0.55。

3奥拉帕利的安全性评估

更长时间的随访没有发现新的不良事件。

结论

尽管对照组有67%患者交叉至奥拉帕利组，奥拉帕利对比恩扎卢胺/阿比特龙仍可明显改善BRCA1/2和ATM突变的mCRPC患者的OS。总人群中，奥拉帕利组的OS也有改善趋势。基于分子分型，PROfound研究是PARP抑制剂在mCRPC患者显示出OS获益的首个III期前瞻性研究。

参考文献

1.RobinsonD,VanAllenEM,WuYM,etal.Integrativeclinicalgenomicsofadvancedprostatecancer.Cell;:-.

2.MahaHussain,M.D，JoaquinMateo,M.D，KarimFizazi,M.D，etal.SurvivalwithOlaparibinMetastaticCastration-ResistantProstateCancer.NEJM;1:1-13.公司简介

基石生命是北大科研团队产业转化的国家高新技术企业，已获得医疗机构执业许可证等多项行业资质，着眼于解决临床肿瘤精准治疗问题，布局了肿瘤基因检测、细胞药物筛选、模式动物三大技术平台。已开发微肿瘤芯片，肿瘤精准医疗算法等多项核心专利技术，具有成功率高、准确性高和周期短等优势，在肿瘤机制研究、临床用药指导、新药开发等领域有巨大应用价值。

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