PARP抑制剂成为治疗BRCA基因突变肿

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什么是BRCA基因？

BRCA是“BReastCancer（乳腺癌）基因”的缩写。BRCA基因被称为肿瘤抑制基因。这些基因通常在预防乳腺癌中发挥重要作用，它们有助于修复乳腺细胞DNA所受的损伤。当BRCA发生突变，它在修复DNA和帮助预防乳腺癌方面可能不再有效。

据统计，一小部分人（约人口的四分之一）携带突变的BRCA1或BRCA2基因，这些人更容易患乳腺癌，并且更可能在年轻时罹患癌症。

PARP抑制剂用于治疗携带BRCA基因突变的肿瘤PARP抑制是一种为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，通常用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者。PARP抑制剂的药物有奥拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼（Niraparib）、维利帕尼(Veliparib)、芦卡帕尼(rucaparib)和他拉唑帕尼(talazoparib)。奥拉帕利奥拉帕利是第一个获批的PARP抑制剂年被FDA批准用于已经接受过3种或更多种化疗方案的BRCA1/2突变卵巢癌患者。卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。PARP抑制剂彻底改变了卵巢癌的传统治疗策略。两个III期临床试验SOLO1和SOLO2结果表明，奥拉帕尼作为一线/二线维持治疗可以显著改善患者的无进展生存期，减少疾病的复发和死亡率的风险。在先前的研究中发现经过多个方案治疗后的难治患者，奥拉帕利单药治疗还可以提高BRCA突变的患者的肿瘤缓解率。奥拉帕利不仅可以改善卵巢癌的预后，在乳腺癌患者中也可以改善患者的生存获益。研究发现奥拉帕利较医师选择的标准化疗方案(TPC)能延长BRCA突变转移性乳腺癌患者中位无进展生存期(7个月vs4.2个月)，即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位无进展生存期提高了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。在亚洲人群，奥拉帕利较医师选择的标准化疗方案的中位无进展生存期获益与全球研究人群中观察到结果的一致，奥拉帕利患者的中位中位无进展生存期高于化疗医师选择的标准化疗方案（5.7个月vs4.2个月）。

奥拉帕尼在亚洲患者中的安全性和耐受性与全球研究人群中报告的安全性和耐受性大致一致。奥拉帕尼组治疗后，恶心和贫血是最常报告的不良反应。而亚洲人群发生的白细胞计数降低和转氨酶升高的不良事件频率会更高，中性粒细胞减少症和疲劳发生会相对较少。

芦卡帕尼

芦卡帕尼年4被批准用于既往接受过含铂类药物化疗的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。在一项3期临床试验NCT中，与安慰剂相比，所有接受芦卡帕尼治疗的患者的中位无进展生存期均有显着改善（10.8个月vs5.4个月）。

尼拉帕尼

尼拉帕尼在年被FDA在批准的用于敏感，治疗复发性铂敏感型卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。尼拉帕尼的一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验（NCT）表明，尼拉帕尼给药组患者的无进展生存期显著高于安慰剂组，有BRCA突变患者的无进展生存期延长了15.5个月。

PARP抑制剂联合免疫疗法可以增加肿瘤患者的获益使用免疫检查点疗法在治疗人类癌症方面取得了巨大的成功。然而，其治疗的响应率较低。越来越多的证据表明，PARP抑制剂可能会诱导抗肿瘤免疫反应，并与免疫检查点疗法协同抑制肿瘤的生长。已证明PARP抑制可上调PD-L1表达，增强癌症诱导的免疫抑制作用。在一项开放标签的II期研究（MEDIOLA，NCT）评价了奥拉帕尼联合德瓦鲁单抗（一种PD-L1单抗）治疗BRCA突变的晚期肿瘤疗效和安全性，第12周的缓解持续时间为9.2个月，客观缓解率为63％，两药联合安全性良好，具有良好的耐受性。此外，PARP抑制剂与CTLA-4阻断剂联合治疗的生存获益已经在肿瘤模型中得到了证实。关于两药联合治疗上皮性卵巢癌的I/II期临床试验正在进行中。PARP抑制剂联合传统化疗治疗BRCA突变的肿瘤患者PARP抑制也可以使对化疗耐药的患者重新从化疗获益。在一项PARP抑制剂联合卡铂和紫杉醇治疗BRCA突变晚期乳腺癌的3期临床试验中，PARP抑制剂联合化疗组无进展生存期为14.5个月，而化疗组为12.6个月，PARP抑制剂联合化疗降低了29%疾病进展的风险。总之，经过多项临床研究证实，BRCA突变晚期肿瘤可以选择PARP抑制剂单药、PARP抑制剂联合免疫治疗、PARP抑制剂联合化疗、PARP抑制剂其他靶向治疗等多种方案进行治疗，均能获得临床获益。PARP抑制剂临床试验正在招募病人PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变乳腺癌的临床试验招募PARP抑制剂治疗BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的临床试验PARP抑制剂治疗标准治疗失败的BRCA突变晚期卵巢癌临床试验BRCA1/2基因突变晚期实体瘤临床试验招募晚期实体瘤新型靶向药临床试验招募参考来源：1.