外泌体助纣为虐之鳞癌篇

From：AmJTranslRes

IF：3.

TGFβ在癌症中既可作为肿瘤抑制因子，也可作为促进因子。TGFβII型受体(TβRII)突变所导致的功能缺失在口腔鳞状细胞癌(SCC)中是非常常见的。最近，有研究者提出TGFβ反应性的异质性可以影响干细胞再生和药物耐药性。由于外泌体可从基质转移给乳腺癌细胞从而介导耐药通路，从而作者也研究外泌体中是否包含了TGFβ信号通路的成分，以及是否通过外泌体在基质成纤维细胞和肿瘤细胞之间相互传递的方式可以影响SCC中的TGFβ信号。在这篇文献中，作者验证了从患有口腔SCC的病人中的基质成纤维细胞中分离提纯的外泌体包含TβRII，同时也证明了成纤维细胞的外泌体可以增加缺乏TβRII的SCC角质细胞中的TGFβ信号。

P.S：典型的TGFβ信号通路起始于和其配体(TGFβ1-3)和TβRII的结合，从而反过来招募TβRI，导致该四聚体的磷酸化，这个激活的复合物紧接着再招募磷酸化的SMAD2和SMAD3，导致核转录和基因的表达。

Figure1.LackofTβRIIinSCCtumorkeratinocytesabrogatesSMADphosphorylationresponsetoTGFβligand.

由图可见，由SCC病人切除的组织培育来的角质细胞对TGFβ1的刺激无反应性(5ng/mlfor30min),且无法检测到TβRII(SCCK)。相反的来自SCC病人切除组织的成纤维细胞群在TGFβ1刺激后具有强烈的信号。

Figure2.TβRIIisexpressedinexosomesreleasedfromfibroblasts.

作者对来自SCC成纤维细胞的外泌体成分进行分析（通过检测TSG和CD9来区分外泌体），分别对15μg外泌体裂解液(Ex)及总的细胞裂解液(TCL)进行分析并对比，发现TβRII在外泌体中可表达，但是并未在SCC成纤维细胞分泌的外泌体中检测到SMAD2orSMAD3（该数据文中未显示）。

Figure3.Exosomaltransferincreasesphosphoryla-tionofSMAD2andlevelsofTβRIIinSCCtumorke-ratinocytes.Exosomes(Ex)wereisolatedandpooledfrom4separatepopulationsoffibroblastsderivedfrompatientswithSCC.

接着，作者开始验证外泌体是否可通过转移TGFβ信号成分从而赋予SCC角质细胞TGFβ信号。由图三可见，作者证明了通过外泌体可以增加SCC角质细胞的TBRII水平和SMAD2磷酸化，然而SMAD3的磷酸化水平并未同时改变（数据文中未显示）。

之前已有很多研究表明癌症来源的外泌体可以增加间充质细胞中的TGFβ信号，尤其是来源于胃，乳腺，和卵巢癌细胞系的外泌体可以转换间充质干细胞为肌成纤维细胞系并增加SMAD2的磷酸化水平。但是在之前的研究中从未有人报道TGFβ信号通路成分会存在于癌症来源的外泌体中。而这篇文献的作者首次验证了来源与癌症微环境的外泌体中包含了TβRII，且TβRII可通过外泌体进行传递，而这种外泌体递送的方式可以刺激肿瘤细胞中的TGFβ信号。但是，作者并未继续详细说明，外泌体是如果调节SCC中的TGFβ信号，以及TGFβ信号是否又可影响外泌体的分泌。