2016年生理学或医学奖科普自噬

瑞典卡罗琳医学院10月3日宣布，将年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的成就。

YoshinoriOhsumi(大隅良典)是自噬分子机制和生理学功能研究的先驱者和奠基人，他的研究组利用酵母作为模式生物，发现了多个与自噬相关基因，并阐明了其功能，推动了自噬研究的发展。他也因为发现了细胞自噬的机制而获得此次奖项。

本文将简要介绍：什么是自噬、自噬与疾病的关系及作用于自噬的药物的临床应用

自噬形成及发挥作用的过程

自噬

细胞大分子和细胞器在体内的循环是通过三种自噬途径来完成的：（1）与自噬体相关的大自噬；（2）与溶酶体膜内陷并吞并细胞质内物质有关的小自噬；（3）分子伴侣介导的自噬，通过把胞浆内的蛋白转运到溶酶体进而降解。

自噬是最基本的细胞生物学途径，把胞质内的物质包裹进双层膜的囊泡中，又称自噬体，然后传送到溶酶体进行降解和营养循环。自噬是细胞内物质的动态循环系统，尽管它相对比较简单，而且相关基因比较少（哺乳动物中有大约32个关键基因），但对维持健康的细胞生物学至关重要。

在正常条件下，自噬的功能处于基础状态，当发生环境应激或信号刺激的时候，自噬功能会上调。如，当出现细胞饥饿、氨基酸剥夺、低氧、细胞拥挤、氧化应激、病理学或通过药理学试剂（雷帕霉素）等多种生理学刺激时，自噬功能会上调。通过自噬的降解和循环作用，基础的自噬功能可以保持正常细胞内的蛋白质和细胞器生成的平衡。自噬体的体积是动态的和有弹性的，根据所吞并物质的大小进行变化。纳米级的自噬体能吞并胞质内的大分子物质，而微米级的自噬体能吞并细胞器、细胞器片段或细菌。作为一种促存活的机制，当发生应激刺激时，自噬上调可以清除受损的细胞内物质，给细胞代谢提供前体物质。尽管往往细胞凋亡时才观察到自噬，但普遍认为自噬是一种“程序性存活”机制，而很少是细胞死亡机制。

自噬在疾病和肿瘤进展中的作用

越来越多的证据证明自噬在维持人体健康中发挥着重要的作用。在神经退行性疾病、肺病和心脏病、老化、肥胖和肿瘤中都发现自噬功能的缺陷。因此，人们也越来越意识到自噬缺陷导致缺陷蛋白质或细胞器的聚集进而导致多种疾病的出现。

神经退行性疾病（帕金森病和阿尔兹海默病）

神经元依赖于自噬是因为任何的自噬缺陷或胞内体途径缺陷都会导致神经退行性病变。在正常情况下，神经元可以通过泛素-蛋白酶体系统和自噬途径有效的降解任何缺陷的错误折叠的蛋白质。然而，任何阻止蛋白质清除的因素都会导致病理学疾病的出现。

心脏病

自噬通过调节营养利用和细胞质量控制在维持心脏健康中发挥着关键作用。当发生心脏应激如缺血、心脏肥厚、心衰时，自噬可以调节病理学反应。Atg5基因敲除的小鼠会产生心脏肥厚和心脏收缩功能紊乱。

自噬在肿瘤形成中的作用

很多研究指出自噬是肿瘤形成的重要因素。自噬影响着肿瘤的起始、进展和治疗过程。但自噬是如何调节肿瘤形成的还未明了，根据肿瘤的类型或分期，自噬有消极和积极两种作用。在健康的细胞中，自噬通过清除损伤的细胞器和聚合体来抑制肿瘤的生成，或通过降解突变的成份，阻止DNA损伤和基因不稳定。在肿瘤进展的晚期，自噬可以为快速分裂的肿瘤细胞或贫乏的血管化的肿瘤提供营养，进一步导致营养恶化。自噬还可以通过促进肿瘤细胞的存活和转移，阻止细胞凋亡，引起化疗耐药来改变患者的预后。

自噬在肿瘤顺铂耐药中的作用

自噬在药物的疗效和细胞毒作用中起着根本的作用，包括药物代谢和药物损伤细胞器的再循环。然而，自噬可以引起很多化疗药的耐药。顺铂是一种治疗多种肿瘤的细胞毒类化疗药。但临床上，顺铂的治疗效果较短，因为产生了获得性耐药。自噬是顺铂耐药的关键机制。在顺铂耐药的人卵巢癌细胞系中，顺铂诱导ERK的表达，随后上调自噬。WangandWu发现，当给予ERK抑制剂或用siRNA敲除ERK时，顺铂诱导的自噬降低，并恢复人卵巢癌细胞系对顺铂的敏感性。

自噬作为诊断或治疗靶点的临床应用

作为肿瘤进展临床诊断标志物的自噬蛋白主要研究Beclin1,LC3和p62蛋白。一项研究评估了Beclin1在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的预测价值，取份肿瘤样本，给予多柔比星、长春新碱和利妥昔单抗加环磷酰胺治疗，然后分析Beclin1的表达。结果发现，表达Beclin1蛋白的患者，使用这个方案治疗，有阳性的临床治疗效果。

改变自噬的药物

自噬激活剂的临床应用

西罗莫司（雷帕霉素）是激活自噬的常用工具，在体内和体外模型中，通过抑制mTOR而发挥作用，但西罗莫司还会引起其他细胞功能的改变，如抑制蛋白质翻译和线粒体形成。此外，西罗莫司作为长效免疫抑制剂，对很多治疗都不适用。然而，西罗莫司的一些衍生物却有很好的应用。西罗莫司脂化物，是一种可溶性的西罗莫司脂，获批用于治疗肾细胞癌，治疗套细胞淋巴瘤和亨廷顿病有效。其他西罗莫司衍生物还包括依维莫司（FDA批准用于治疗肿瘤），作为免疫抑制剂用于器官移植患者，还治疗冠状动脉疾病。

其他一些mTOR非依赖的自噬激活剂，氯化锂，长效用于治疗抑郁狂躁型忧郁症，抑制肌醇单磷酸酶导致肌醇水平的减少而诱导自噬。另一种通过抑制肌醇单磷酸酶而激活自身的药物是利美尼定，FDA批准为降压药，对治疗亨廷顿病也有潜在的效果。

海藻糖（非哺乳动物）双糖是另一种mTOR非依赖的自噬激活剂，可有效治疗神经退行性疾病。

自噬抑制剂的临床应用

有很多通过抑制自噬流的药物已经应用于临床。氯喹和它的类似物羟化氯喹，是溶酶体腔碱化剂，传统作为抗疟药，现在被广泛应用于自噬抑制。氯喹不带电，在中性PH下可以自由通过细胞膜扩散。一旦在溶酶体腔中，氯喹质子化，可以中和溶酶体的酸，因此阻止酸化水解酶降解溶酶体转运体。相反，氯喹可以碱化溶酶体，通过阻止自噬体流导致自噬体的积累。视网膜毒性是氯喹治疗的副反应。羟化氯喹不能穿过血液-视网膜，因此没有视网膜毒性。这两种药还用于治疗类风湿关节炎，系统性红斑狼疮和HIV-1.氯喹还有治疗肿瘤的潜力，包括淋巴瘤，卵巢癌，神经胶质瘤和胰腺癌。