PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的研究现状

作者：黄馨禾，董丹丹，刘倩

单位：哈尔滨医院妇产科

卵巢癌（ovariancancer）是常见的妇科恶性肿瘤，其死亡率位于妇科肿瘤的首位。上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢恶性肿瘤的90%，生殖细胞和性索间质肿瘤占其余肿瘤的90%。EOC至少包括5种组织学亚型，其中以高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）最为常见，占75%。子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌等构成了剩余的EOC亚型。HGSOC通常出现临床表现即为晚期，因此其复发和死亡风险高。HGSOC与乳腺癌相关抗原1和2（BRCA1/2）的遗传突变有关。超过1/5的HGSOC妇女存在BRCA1或BRCA2中遗传突变。尽管卵巢癌有很多亚型，但对于EOC的治疗仍然相对单一，主要为肿瘤细胞减灭术和铂基化疗。在过去的几十年中，人们对于晚期EOC的治疗进行了许多尝试，如强化治疗、给药时间和给药途径的调整以及加入如抗血管生长素等新药物，但作用甚微。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗EOC，目前已获得世界上多个机构的批准，这给卵巢癌的治疗带来了新的希望。本文主要对PARP抑制剂在EOC治疗中的研究进展进行综述。

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PARP抑制剂治疗卵巢癌的作用机制

1.1PARP的功能

细胞需保证基因组的完整性才得以存活。DNA损伤修复有5个关键机制，即碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组（HR）和非同源端接（NHEJ）。单链缺陷（互补链完整）通过BER、NER和MMR进行修复。双链断裂（DSB）是最具威胁性的DNA损伤形式，会损害两条DNA链，主要通过HR进行修复。同源重组以同源染色单体作为修复模板进行高精度修复。双链断裂也可以通过NHEJ进行修复，其不需要同源染色单体作为修复模板，但错误率较高。

PARP1和PARP2酶作为PARP超家族成员，其支持单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）DNA修复，在维持基因组完整性方面起着关键作用。PARP1和PARP2都参与BER；同时，PARP1也有参与HR。PARP1通过激活HR通路的关键参与者-DNA损伤激酶共济失调毛细血管扩张突变（ATM）蛋白，同时灭活关键的DNA依赖性蛋白激酶来下调NHEJ。因此，抑制PARP功能会破坏多个关键点的DNA修复。

1.2PARP抑制剂的理论基础

PARP抑制剂与PARP受点结合，破坏SSB修复，导致DNA复制叉崩溃，从而导致DNADSB。而在单链DNA断裂的位置捕获PARP酶复合物，也导致DSB。最后，PARP抑制剂间接刺激NHEJ所需的DNA依赖性蛋白激酶底物的磷酸化，促进此种易出错的修复途径发生。正常细胞可以通过利用其功能性HR来逃避由PARP抑制引起的损伤，而HR缺乏（HRD）的细胞则由于DNADSB的积累，最终导致基因组突变和细胞死亡。因此，PARP抑制剂对含有HRD的细胞尤为有效。

PARP抑制剂利用HRD的能力被称为“合成致死”。PARP抑制剂部分抑制PARP酶不会造成细胞死亡。同样，细胞中单独存在HRD时也不会发生死亡。然而，当两种机制同时出现时，细胞的生存则受到威胁。在EOC中，特别是在HGSOC亚型中，肿瘤细胞HRD率较高，接近50%。肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2的产物是参与HR的关键蛋白。在1/4的HGSOC存在BRCA1/2基因的种系突变，而另有5%~8%HGSOC存在体细胞BRCA1/2突变。BRCA1是DNA结合复合体的一个关键组成部分，它参与基因组的监测和纠正DSB。BRCA2与RAD51形成复合物，使其能够直接与DSB结合。

此外，通过ATR/CHK1检查点激酶途径，BRCA1/2蛋白结合到停滞的复制叉上，抑制核酸酶活性，保护复制叉不被降解，从而使DNA修复。因此，HRD会导致DSB修复失败和复制分叉退化，HRD的频繁发生使EOC成为治疗PARP抑制剂的合适药物。

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PARP抑制剂的研究现状

2.1PARP抑制剂疗效的预测因子

BRCA1/2突变和铂敏感性是PARP抑制剂疗效的预测因子。GelmonKA等证实了BRCA1/2突变状态和铂敏感性的预测价值，在64例EOC患者中，17例为种系BRCA1/2突变携带者。BRCA1/2突变携带者的客观应答率（ORR）为41%，野生型BRCA1/2突变携带者的ORR为24%。经分析，铂敏感患者的ORR较高（BRCA1/2阳性60%，BRCA1/2阴性50%），铂耐药患者的ORR较低（BRCA1/2阳性33%，BRCA1/2阴性4%）。BRCA1/2突变和铂敏感性EOC成为未来临床发展的重要焦点。除外BRCA1/2突变状态的影响，PARP抑制剂对铂类敏感的化疗患者也有效果。GelmonKA等的研究还证明了Olaparib对铂类化疗敏感的EOC女性有效。除了对铂类化疗敏感外，目前研究者正在寻找指导PARP抑制剂治疗的预测性生物标记物。HRD是导致PARP抑制剂诱导的合成致死的关键，因此识别HRD是标志物的重点。

HRD使EOC进行碱基取代和结构染色体重排，这一特异性标记可通过基因组分析方法进行鉴定。在DenBrokWD等的试验中，使用Mychoice-HRD分析法评估HRD状态。该分析测量了与HRD相关的几个结构基因组变化，结果显示在HRD阳性组中，Niraparib维持治疗的预后更好。ColemanRL等使用基因组LOH作为HRD的替代物，由基础药物T5NGS测定评估。尽管通过LOH可预测治疗效果，但LOH和BRCA分析无法完全解释ITT人群中观察到的PFS，虽然部分患者的这些生物标记物呈阴性，但其仍从治疗中获益。因此，现有的基因组HRD分析不够敏感，无法识别所有适宜应用PARP抑制剂的患者。目前，BRCA1/2状态是预测PARP抑制剂治疗效果的唯一分子生物标志物。

2.2BRCA1/2突变维持PARP治疗应答

既往对铂敏感的复发EOC患者的治疗标准是再次使用铂类化疗。对化疗有效的患者将继续观察至下一次疾病复发。在此观察等待期即可进行PARP抑制剂的“维持治疗”。在观察期使用PARP抑制剂，以降低EOC的复发率。目前已经进行了许多关于PARP抑制剂维持治疗的试验，而治疗标准也随之改变。

LedermannJ等进行了一项随机、双盲、多中心的2期研究，首次探讨了使用PARP抑制剂维持治疗的概念。例铂敏感的复发HGSOC患者随机1：1口服Olaparib胶囊mgbid或安慰剂。Olaparib组的主要无进展生存区间（PFS）为8.4个月，安慰剂组为4.8个月。BRCA1/2突变状态的测定表明Olaparib对突变携带者的影响最大。根据LedermannJ等的研究结果，欧洲药物管理局（EMA）首次批准Olaparib可用于在有生殖系或体细胞BRCA1/2突变的复发性、铂敏感和铂反应的HGSOC患者的维持治疗。

随着BRCA1/2突变的预测价值的确立，相关Ⅲ期实验也相继展开。MirzaMR等研究设计与LedermannJ等的相同，但患者入选条件限制为BRCA1/2突变携带者（种系或体细胞）。同时，Olaparib的用量变为mgbid。结果显示，Olaparib组的PFS显著改善，Olaparib组为19.1个月，安慰剂组为5.5个月。另外两个使用其他PARP抑制剂的Ⅲ期维护试验，即ENGOTOV16/NOVA试验和ARIEL3试验，也报告了类似的结果。

目前，Olaparib、Niraparib和Rucaparib均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于铂类化疗完全或部分缓解后复发性铂敏感EOC患者的维持治疗。

2.3PARP抑制剂的积极治疗

除了维持治疗外，也有一些关于PARP抑制剂用于复发性EOC的积极治疗的报道。KaufmanB等[24]进行了的Olaparib的第2阶段、多中心、非随机试验，共有例EOC患者参与了研究，其中例为铂类化疗无效的复发EOC。这些EOC患者有多次的既往治疗史，平均每人经历过4.3次既往系统治疗。EOC组肿瘤应答率的主要终点为31.1%。尽管该实验没有标准化疗对照组，但在这一人群中，有效率高于标准化疗的预期值。根据研究结果，FDA已经批准Olaparib对复发性EOC和种系BRCA1/2突变（不考虑铂敏感性状态）的患者进行三线治疗。

Rucaparib作为复发性铂敏感性疾病的积极治疗也进行了评估。SwisherEM等进行了一项Ru－caparib的非随机、多中心研究，实验共分为BRCA1/2突变（包括种系和体细胞突变）、BRCA1/2高杂合度野生型和BRCA1/2低杂合度野生型三个组，结果表明BRCA1/2突变组终点PFS最长，为12.8个月。其次为BRCA1/2高杂合度野生型组，最后为BRCA1/2低杂合度野生型组。根据SwisherEM等的研究结果，美国FDA批准Rucaparib用于存在两种或两种以上既往治疗的具有BRCA1/2突变的复发性EOC患者。

目前，正在探索PARP抑制剂与铂类化疗的直接比较，以及与抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的新组合，所有这些都有潜力塑造未来的试验和治疗标准。

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PARP抑制剂的毒性作用

目前，已有3种PARP抑制剂，即Olaparib、Niraparib和Rucaparib被批准用于EOC。它们有许多共同的副作用，但各自也有其独特和较罕见的毒性。在大多数情况下，PARP抑制剂是安全的。经验性使用PARP抑制剂，可以很好的控制该类药物副作用。

3.1PARP抑制剂共同毒性

MirzaMR等的研究对Olaparib、Niraparib和Rucaparib的安全性进行了评估。几乎所有的试验都有患者都经历过PARP抑制剂治疗的毒副作用，但在大多数情况下，毒副作用的发生率很低。

恶心是常见的副作用，约3/4接受Olaparib、Niraparib和Rucaparib的患者都出现了该症状。较常见的还有疲劳，通常会影响2/3的患者，有报道显示骨髓抑制伴3/4级贫血的比例高达22%~38%，3/4级中性粒细胞减少比例高达9%~20%。Olaparib和Rucaparib患者的3/4级血小板减少率较低（＜5%），而Niraparib患者的3/4级血小板减少率较高，在Engot-OV16/Nova研究中有1/3的患者经历了3/4级血小板减少。为了避免Niraparib的血液系统毒性，基线体重低于77kg和/或基线血小板低于μl的患者的起始剂量应降低至mgbid。由于PARP抑制剂治疗的毒性反应，因此患者可能需要中断剂量和减少剂量，中止率在5%~15%，在临床实践中，随着毒性管理经验的增加，停药率可能会更低。

3.2PARP抑制剂的特异毒性

尽管患者对PARP抑制剂的总体耐受性良好，但这些药物具有几种独特且值得注意的毒性。Niraparib存在循环系统副作用，主要副反应的是高血压和心悸。因此建议原发性高血压患者定期测量血压，并将血压升高的情况告知其主治医师。Rucaparib可引起转氨酶短暂性升高。此外，15%~33%的Rucaparib患者出现了肌酐的升高；这些患者通常为升高程度较低并且呈自限性，随着时间的推移恢复正常。急性髓系白血病（AML）、慢性髓系单核细胞白血病（CML）和骨髓增生异常综合征（MDS）都是罕见但致命的副作用。虽然非常罕见，但所有患者都必须告知服用PARP抑制剂的致命风险。

大多数与PARP抑制剂相关的毒性可以通过剂量调整和支持性治疗得到很好的控制。认识到独特和罕见的毒性是很重要的，这样充分监测患者病情变化。此外，考虑到3种经批准的PARP抑制剂对AML和MDS的风险较低但致命，因此需要对患者进行长期监测。

将PARP抑制剂引入EOC妇女的临床治疗中可能是自铂类化疗以来最大的进步。BRCA1/2突变状态是治疗效果、铂敏感性和铂反应性的关键预测因子。目前，罕见其他具有足够敏感性的预测性生物标志物。同时，PARP抑制剂具有良好的耐受性，常见的恶心、疲劳和骨髓抑制毒性通过剂量调整和支持疗法得到很好的控制。目前所有经批准的PARP抑制剂具有关于AML/MDS/CML的高致死毒性的报道，但发生量较少，且许多3期试验正在评估各种环境（维持和积极治疗）、患者组（BRCA1/2突变和野生型）和铂状态（敏感、耐药和难治性）中的PARP抑制剂的治疗效果。此外，还研究了PARP抑制剂与化疗、免疫治疗和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的联合应用，以获得更好的治疗效果。随着研究不断深入，PARP抑制剂的临床应用与管理也将更加完善，这为改善EOC患者的预后提供了新的希望。

节选自：医学信息年11月第32卷第21期

肿瘤医学论坛综合整理

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