会议笔记丨卵巢癌精准诊疗中的生物标志物从

对于晚期卵巢癌患者，一线维持治疗（对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗）可显著延缓疾病进展，推迟疾病复发，改善生存预后。PARP抑制剂因其疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择，目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物已经从BRCA1/2到HRR再到HRD，获益人群从22%扩展到50%，中国人群则更高。

DNA是生物遗传信息的主要载体，其稳定性对于维持生物的机体健康具有至关重要的意义。当DNA损伤时，机体就会启动DNA损伤修复机制，其中包括修复DNA单链断裂的PARP蛋白（多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）和修复DNA双链断裂的同源重组修复（HRR）途径（包括BRCA1/2及其他HRR相关蛋白）。

PARP负责对于单链DNA损伤修复，BRCA1/2所在同源重组修复通路负责双链DNA损伤修复，若BRCA1/2基因发生功能缺失突变，此基础上使用PARP抑制剂抑制PARP功能，通过合成致死途径，引起肿瘤细胞的死亡。太专业看不懂？下面给大家举个栗子：

▲PARP抑制剂的原理

HRD，即同源重组缺陷，指BRCA功能缺失或其他HRR基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（HRR）的状态。

BRCA1/2，HRR及HRD之间有什么关系呢？

BRCA1/2及其他HRR基因突变（RAD51，ATM，PALB2，MRE11等）是产生HRD的原因，它们组合在一起称之为HRR基因Panel；另外，基因组瘢痕（Genomicscar）是HRD的结果，它是一组评分，即HRDscore，包括基因组杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）、大片段迁移（LST）。

HRD检测目前尚无统一标准，可通过上述的HRRGenePanel检测评估产生HRD原因和HRDGenomicscar检测鉴定HRD结果的两种方式判断。太专业看不懂？下面给大家举个栗子：

▲BRCA1/2，HRR及HRD关系

①中国卵巢癌患者中gBRCA1/2突变频率在22-29%，高于欧美，日本，欧洲等人群；g/sBRCA1/2突变频率在30%以上，中国卵巢癌患者可能获益于PARP抑制剂的人群会更多。

②中国卵巢癌患者中gHRR突变频率约31%，g/sHRR突变频率约47%，可能获益于PARP抑制剂的治疗。

③HRR基因突变广泛存在于各类型实体瘤中，且与预后及治疗疗效相关。

④以果推因，HRR突变不完全等同于HRD，并非所有HRR基因突变都会导致HRD，所以不是所有HRR突变都对PARPi有效。

⑤HRD（基因组瘢痕）可以作为铂类药物及PARP抑制剂疗效提示的有效生物学标志物。

⑥中国卵巢癌患者中HRD频率在60-70%，高于欧美等其他国家，可能获益于PARP抑制剂的治疗，中国卵巢癌患者更应该进行HRD的检测。

⑦目前国内尚缺乏标准的HRD检测产品，还需要中国人群自己的数据支持，包括算法及阈值的制定等，如此才能保证临床的准确性和有效性。比如美国MyriadGeneticsmyChoice?HRD检测，HRDscore阈值为42分，国内华大HRDGSAscore阈值为30分，这就如同免疫治疗的TMB阈值一样，不能完全照抄国外人群的阈值数据，还应该拿出自己的数据，更加真实可靠。

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参考资料：

1.卵巢癌精准诊疗中的生物标志物：从BRCA到HRR再到HRD