直播回放丨对话疫情下卵巢癌患者的全方

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林安教授：晚期卵巢癌维持治疗策略

在全球范围内，卵巢癌约占女性癌症的4%，在女性生殖道肿瘤中死亡率最高。卵巢癌是我国妇科恶性肿瘤首位死亡原因，过去10年间，我国卵巢癌发病率增长了30%，死亡率增加了18%。据国家癌症中心统计，年中国卵巢癌发病和死亡情况，新发病例为人，死亡病例人，发病率居中国女性癌症第九位，死亡率居第七位。晚期卵巢癌是一个多次复发的“慢性”疾病，大多数初治卵巢癌对铂类化疗敏感，但随着复发次数增多，铂敏感最终转变成铂耐药，PFSPFI每次治疗后变短，OS逐渐下降。为了延长晚期卵巢癌患者的无铂间期，提高患者生存质量，推迟复发及耐药的情况发生是临床医生治疗卵巢癌的目标。维持治疗是肿瘤治疗的重要组成部分，在多个瘤种相关指南中均得到推荐。维持治疗是指在完成既定的化疗周期数，肿瘤得到最大程度的缓解后，再延长治疗，使患者保持受益的治疗方法。一线维持治疗是在初始治疗之后进行，二线维持治疗是在复发治疗之后进行。临床对维持治疗的需求为可延长患者无进展生存期、对患者后续治疗无影响、副作用小的药物。PARP抑制剂的出现使这些需求得到了满足，并且其改变了卵巢癌的治疗模式。对于卵巢癌的维持治疗，在贝伐珠单抗与PARP抑制剂之前，鲜有获益的维持治疗药物，增加化疗周期往往会导致神经毒性和不良反应的发生。现有的卵巢癌维持治疗研究均证实PARP抑制剂可显著提高患者PFS。

PARPi用于卵巢癌的维持治疗

目前，关于PARP抑制剂对铂敏感复发人群维持治疗的III期临床研究主要有三个，尼拉帕利NOVA研究、奥拉帕利SOLO2研究和卢卡帕利ARIEL3研究。其中SOLO2研究仅纳入了gBRCA突变患者，不包含Non-BRCAmut的患者。ARIEL3研究分为tBRCAm、LOH阳性、LOH阴性三组，仅在后续的分析中统计了个BRCA突变患者。而NOVA研究则是根据BRCA突变状态及同源重组缺陷（HRD）状态设有3个队列对主要研究终点无进展生存期（PFS）进行评价，研究显示，尼拉帕利在所有亚群和预先指定的分析终点均取得了具有统计学意义和临床意义的疗效。NOVA研究是第一个前瞻性的纳入所有PSR卵巢癌维持治疗III期临床研究，入组患者为所有复发性的高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌，接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的患者。患者入组后第一步检测BRCA突变状态，分为gBRCA突变(n=)、non-gBRCA突变(n=)两大临床亚组，第二步non-gBRCA突变组进一步细分为BRCAwt[HRD+](n=)、sBRCAmut(n=47)两组，第三步分析BRCA野生型在内的所有non-gBRCA突变患者，主要终点为独立盲法中心评估的PFS。研究结果显示，无论gBRCA突变与否，尼拉帕利维持治疗均显著延长PFS。基于NOVA研究的进一步探索性分析显示，无论HRD阳性或阴性，尼拉帕利维持治疗均显著获益。获益顺序：BRCA突变＞BRCAwt,HRD+＞HRD-；即使HRD-，尼拉帕利维持治疗，患者PFS也延长了3.1个月，降低42%疾病进展风险，有统计学差异。此外，PRIMA研究证实了尼拉帕利在所有卵巢癌患者一线维持治疗中的疗效。PRIMA研究纳入新诊断卵巢癌接受一线含铂化疗后响应且存在高复发风险的患者，按照2:1随机分为尼拉帕利组和安慰剂对照组，主要终点同样为独立盲法中心(BICR)评估的PFS，次要终点为PFS2,TFST,PRO,安全性。研究结果显示，HRD人群中PFS显著获益，尼拉帕利可降低57%的疾病进展或死亡风险；整体人群PFS获益，尼拉帕利可以降低38%疾病进展和死亡风险。对各亚组的进一步分析显示，对于同源重组缺陷患者，尼拉帕利在同源重组缺陷(BRCAmutandBRCAwt)亚组临床获益相似，可降低疾病进展或死亡风险分别为60%和50%，并且有OS获益趋势。对于HRD-患者，尼拉帕利在HRD-亚组同样具有临床获益，可降低疾病进展或死亡风险达32%，显示了OS获益趋势。在新版的NCCN指南中，上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌II-IV期的初始治疗明确指出，初始治疗未使用贝伐单抗的患者，BRCA1/2野生型或未知，达到完全临床缓解或部分缓解后可使用尼拉帕利进行维持治疗；胚系/体系BRCA突变的患者，达到完全临床缓解或部分缓解后，可使用尼拉帕利进行维持治疗。在初始治疗中应用贝伐单抗，胚系/体系BRCA突变的患者，达到完全临床缓解或部分缓解后，维持治疗可以使用尼拉帕利。

尼拉帕利在中国卵巢癌患者维持治疗中的探索

PARP抑制剂维持治疗在中国PSR卵巢癌患者中人群中的数据有限，NORA研究是第一个中国PSR卵巢癌患者PARP抑制剂维持治疗的III期临床研究，纳入的是高浆或高浆为主的铂敏感复发性卵巢癌，接受过至少两线含铂化疗的患者，随机分为尼拉帕利和安慰剂组，尼拉帕利组根据基线体重＜77kg或基线血小板计数＜,/μL采取了个体化给药的方式，起始剂量为mg/天。NORA研究在年2月2日入组结束，ESMO会议上报道了该研究中期盲态安全性分析的数据，数据显示，在个体化给药剂量下，尼拉帕利耐受性明显改善，≥3级TEAE，个体化起始剂量发生率为27.8%，固定mg剂量组为56.3%，个体组按起始剂量组减量和剂量中断的比率更低，治疗终止比率降低到1.4%。过往的研究显示，化疗、抗血管药物等维持治疗使卵巢癌患者获益有限，PARP抑制剂维持治疗可用于铂敏感复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的成人患者。尼拉帕利是第一个被批准用于所有卵巢癌患者的PARP抑制剂，不论患者是否存在BRCA突变。同时PRIMA研究证明在新诊断卵巢癌患者接受尼拉帕利维持治疗能使all