维持治疗卵巢癌治疗新模式

引言

根据年WHO的数据，中国当年新诊断约名卵巢癌患者，因卵巢癌死亡3万余例。卵巢癌被公认为致死率最高的妇科肿瘤。由于其恶性程度高、治疗难度大，且早期不易发现，被称为女性健康的“沉默杀手”。近几年来，随着靶向治疗药物的应用，卵巢癌治疗领域出现诸多新兴治疗方案，其中维持治疗被认为是可改变现状的研究热点。我们有幸邀请到医院的余进进教授，为我们介绍卵巢癌维持治疗的现状和研究进展。

高复发率是卵巢癌治疗的难点

传统的卵巢癌治疗手段，以手术+化疗为主，当肿瘤取得缓解后即停止治疗，直到复发后再次治疗。手术和化疗是卵巢癌治疗的基石，已持续多年。在90年代已来，逐渐建立起卡铂和紫杉醇为基础的双药含铂化疗金标准方案，30年来卵巢癌治疗领域几乎没有什么实质性突破。

卵巢癌治疗有三个70%，一是70%的患者诊断时已为晚期，肿瘤发生转移，为手术完全切除带来挑战，而化疗也很难完全杀死肿瘤细胞；因此，卵巢癌治疗的难点之一是复发率高，70%的患者经过标准的初始治疗后会在2-3年内复发，这是第二个70%；第三个70%，则是在这样的状况下，70%的患者会在5年内去世，为致死率最高的妇科肿瘤。

卵巢癌患者典型病史

（经历多次复发后发生铂耐药）

实际上肿瘤细胞减灭术+含铂化疗的初始治疗后，80%的患者可获得肿瘤完全缓解或部分缓解，非常有效。可惜的是如前面所提到，70%的患者会在3年内复发，复发率非常高。而卵巢癌一旦复发，则通常会不断复发，且随着复发次数的增加，患者每次化疗后的缓解期逐渐缩短，最后形成铂耐药而无法控制。

在这种情况下，如何巩固手术和化疗取得的缓解，推迟复发的时间，一直是妇科肿瘤医生不懈努力探索的方向。维持治疗就在这样的背景下被提出来。

维持治疗解决卵巢癌复发问题

根据美国国家癌症研究中心的定义，肿瘤的维持治疗是指：

初始治疗后，癌症已经消失，为了防止癌症复发而提供的治疗方法。它可能包括使用药物、疫苗或杀死癌细胞的抗体等治疗手段，而且可能会持续很长时间。

其实，维持治疗在一些治疗手段相对较多的瘤种，已经应用得比较成熟，比如乳腺癌、肺癌和骨髓瘤等，使用不同药物进行维持治疗，取得很好的长期疗效，大大延长患者生存期。

对于卵巢癌而言，目前普遍认为患者经过肿瘤细胞减灭术和含铂化疗之后，即使达到无肉眼残留，依旧可能会存在残余肿瘤细胞。而化疗结束之后，未采取其他高效低毒的治疗，这些残余肿瘤细胞，则会重新开始生长和增殖，导致肿瘤复发。而维持治疗则可通过抑制或清除这些残余肿瘤细胞，从而延缓或阻止卵巢癌的复发。

卵巢癌一线维持治疗方案

维持治疗在卵巢癌中的探索，并非一个新的概念，早期主要以延长化疗周期等进行，因为不良反应较重，同时获益不太明确，从而最终NCCN指南不再推荐使用化疗进行维持治疗。新的维持治疗方案以靶向药物为主，包括抗血管生成药物和PARP抑制剂。

抗血管生成药物主要是贝伐珠单抗和帕唑帕尼。帕唑帕尼在III期临床研究中显示出延长PFS的显著疗效，但在后期的亚组分析中发现，其对东亚人群不仅不能改善PFS和OS，反倒是相比安慰剂组获得更差的生存期。而两项大型III期临床研究（GOG和ICON7）显示，贝伐珠单抗的维持治疗可显著改善一线卵巢癌患者的PFS，尤其是高危复发患者PFS和OS均可获得延长，基于这些研究贝伐珠单抗获得EMA和FDA批准用于卵巢癌一线维持治疗。

PARP抑制剂是一类新的靶向药物，以奥拉帕利为代表，使卵巢癌维持治疗进入新的时代。SOLO1研究显示，奥拉帕利单药维持治疗，可显著改善一线BRCAm患者的复发状况，相比安慰剂延长PFS达3年，且3年未复发比例可达到60%。PAOLA-1研究则在SOLO1研究的基础上，将获益人群拓展到所有新诊断卵巢癌患者，结果显示奥拉帕利联合贝伐珠单抗可使整体新诊断卵巢癌患者PFS延长，尤其HRD患者获益显著，PFS达到37.2个月，相比贝伐珠单抗单药维持组延长约20个月的PFS。尼拉帕利在PRIMA研究中也有类似结果，其对于BRCAm和HRD患者疗效明显，对于HRD阴性患者则疗效有限。

基于SOLO1研究，目前奥拉帕利已在国内获批用于卵巢癌一线维持治疗。

奥拉帕利联合贝伐珠单抗显著延长

HRD新诊断卵巢癌患者PFS至37.2个月

复发性卵巢癌维持治疗方案

复发性卵巢癌的维持治疗，主要针对铂敏感复发患者，铂耐药患者尚缺乏相关数据。铂敏感复发患者经过含铂化疗达到完全或部分缓解后，进行相应的维持治疗，从而延长PFS，推迟复发时间。

GOG和OCEANS两项III期研究证明贝伐珠单抗可用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，PFS延长获益与一线相关研究类似，并得到NCCN指南的推荐。

目前国际上有3种PARP抑制剂获批用于这类患者的维持治疗。年奥拉帕利作为首个获批的PARP抑制剂上市，后不断拓展适应症，对于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的疗效数据主要来自Study19研究，该研究奠定了PARP抑制剂这一类药物在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中的地位。奥拉帕利和尼拉帕利均已在国内获批用于这类患者的维持治疗。

卵巢癌维持治疗需考量的问题

卵巢癌维持治疗的目的是为了延长患者的PFS，获得长期的缓解，可被看作一种需长期进行的治疗方案。在选择维持治疗药物的时候，需要从合适的患者、疗效、安全性和经济成本等角度去考虑。

目前几乎所有维持治疗药物，均针对含铂化疗达到完全或部分缓解后再进行，这是接受维持治疗的前提条件。贝伐珠单抗需在含铂化疗时即联合应用，相对更早一些。而对于复发患者，则需要患者是铂敏感复发，这部分复发患者更适合维持治疗，而铂耐药患者目前尚缺乏相关数据。因此，可以看出，维持治疗的患者对含铂化疗的敏感性是有所要求的。

目前来看，无论是贝伐珠单抗还是PARP抑制剂，均可通过维持治疗显著延长患者PFS，无论是一线还是复发性卵巢癌。不同的是，PARP抑制剂对于一线BRACm或HRD患者的疗效更显著，在铂敏感复发患者中也有类似数据，但对整体铂敏感复发患者均表现出良好疗效。贝伐珠单抗的应用目前没有相关的生物标志物，但一些研究发现其对腹水、病灶负荷大等高危患者的获益似乎更显著。

另外，目前来看这些维持治疗的药物，整体安全性是比较可控的。贝伐珠单抗作为抗肿瘤常用药物，临床已经有多年的不良反应管理经验可以借鉴，其不良反应主要是高血压和尿蛋白等。PARP抑制剂这一类药物相对较新，还需要临床实践中积累用药经验，从而更好地进行不良反应管理。奥拉帕利上市较早，临床应用已经比较普遍，安全性也相对可控，其不良反应以恶心、呕吐、乏力和贫血常见。尼拉帕利的不良反应在血液学毒性方面更严重一些，其常见不良反应除了恶心、呕吐和乏力等之外，还包括血小板下降、中性粒细胞下降、贫血和高血压等。

这些靶向药物作为新型药物，相对价格较高，对患者的可及性造成困扰。年新一轮医保谈判中，奥拉帕利被纳入医保，使其价格有较大的下降。希望后续相关药物可更快的纳入国家医保，从而造福更多患者。

总结

综上所述，随着卵巢癌领域进入靶向治疗时代，临床治疗方案得到飞速发展，为患者带来新的希望。近几年，随着贝伐珠单抗和PARP抑制剂的应用，卵巢癌标准治疗方案逐渐形成肿瘤细胞减灭术+含铂化疗+维持治疗的长病程管理模式，从而使卵巢癌这一致死率最高的妇科肿瘤进入为可长期控制的慢病管理。

余进进教授

无医院（医院）妇产科（省级临床重点专科）主任

主任医师教授硕士生导师

美国妇科腔镜医师协会会员

全国普通高等医学院校五年制临床医学专业“妇产科学”副主编

中国癌症基金会宫颈癌筛查协作组成员

卫生部临床医生科普项目医学科普专家

江苏省医师协会妇产科分会副会长

江苏省医学会第九届妇产科分会副主任委员

江苏省医学会妇科肿瘤分会委员

江苏省医学会妇科肿瘤学组副组长

江苏省医学会宫颈病变学组副组长

无锡市首席医师（妇科专业）

无锡市医学会妇产科分会名誉主任委员

无锡市医学会妇科肿瘤分会主任委员

无锡市第三届名医

无锡市妇产科质量控制中心主任

江苏省五一劳动模范

无锡市有突出贡献的中青年专家

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