新诊断的晚期卵巢癌患者奥拉帕利维持治疗

新诊断的晚期卵巢癌患者奥拉帕利维持治疗

朱昱霖译（山东大学基础医学院）

研究背景：

大多数新诊断的晚期卵巢癌女性在接受手术和以铂类为基础的化疗等标准治疗后3年内复发。口服多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂奥拉帕利治疗复发性病例的获益已得到充分证实，但奥拉帕利作为新诊断疾病的维持治疗的获益尚不确定。

研究方案：

我们进行了一项国际性、随机、双盲、III期临床研究，以评估奥拉帕利作为维持治疗对新诊断的晚期（国际妇产科联盟FIGO分期III或IV期）高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌（或以上组合）合并有BRCA1、BRCA2突变或两者同时突变（BRCA1/2）并在含铂为基础的化疗后有完全或部分临床缓解的患者作用效果。患者被随机分配，按2:1的比例服用奥拉帕利片（毫克，每天两次）或安慰剂。主要终点是无进展生存期。

主要研究结果：

在名接受随机分组的患者中，名被分配接受奥拉帕利治疗，名被分配接受安慰剂治疗。共有例患者中心确认为胚系BRCA1/2突变，2例患者中心确认的体系BRCA1/2突变。中位随访41个月后，奥拉帕利比安慰剂组的疾病进展或死亡风险降低70%（Kaplan-Meier评估3年内无疾病进展和死亡的比率为60%对27%；疾病进展或死亡的风险比为0.30；95%置信区间为0.23至0.41；P0.）。不良反应与已知的奥拉帕利毒性反应一致。

结论：

在新诊断的晚期卵巢癌和BRCA1/2突变的妇女中，使用奥拉帕利维持治疗在无进展生存方面提供了实质性获益，与安慰剂相比，奥拉帕利组的疾病进展或死亡风险降低70%。（由阿斯利康和默克资助；SOLO1临床研究；编号：NCT。）

新诊断的晚期卵巢癌患者的标准治疗包括肿瘤细胞减灭术和含铂为基础的化疗。虽然大多数患者在治疗后为无瘤迹象，但约70%的患者在随后的3年内复发。复发性卵巢癌基本上很难治愈，大多数患者在最终死于该病之前接受了多线额外的治疗。...在第3阶段试验的初步分析中，在卡铂加紫杉醇的基础上静脉注射贝伐单抗（随后单独注射贝伐单抗）可延长新诊断的晚期卵巢癌患者的无进展生存期，其疾病进展或死亡的危险比为0.72以及0.81，但总生存率没有改善。

聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，如奥拉帕利，在单链断裂处的DNA上捕获PARP，从而防止单链断裂的修复，并在具有同源重组修复缺陷的肿瘤（如BRCA1或BRCA2的突变）PARP抑制剂的使用导致DNA损伤堆积和肿瘤细胞死亡。

奥拉帕利已在美国和欧洲被批准作为铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，这些患者无论BRCA突变状态对其最近的基于铂的治疗方案均有反应。它也已在美国被批准用于治疗晚期卵巢癌患者，这些患者具备有害或疑似有害的胚系BRCA突变，不论是否对铂类药物敏感，均已接受三种或三种以上化疗。

国家癌症综合网络指南(NCCN指南)指出，对于对铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者，应考虑使用PARP抑制剂进行维持治疗，不考虑BRCA突变状态。我们进行了第3阶段SOLO1试验，以评估PARP抑制剂（奥拉帕利）维持治疗对新诊断的晚期卵巢癌具有BRCA1、BRCA2胚系或体体系突变或两者（BRCA1/2）都有突变并含铂化疗后有临床完全或部分缓解患者的疗效。

讨论

方法

?

患者资料：

如果患者年龄在18岁或18岁以上，并且有新诊断、组织学确诊的晚期（国际妇产科联盟FIGO分期III或IV期）高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌（或以上组合）则符合入选条件。Ⅲ期患者在化疗开始前（前期）或化疗开始后化疗结束前（间隔期）曾进行过肿瘤细胞减灭术。IV期患者已行组织活检或者行初始及中间性肿瘤细胞减灭术。符合条件的患者在当地或中心使用BRCA分析检测(myriad法)或在中国使用BRCA1/2基因检测试剂盒（BGI法）检测到一个有害或疑似有害的胚系或体系BRCA1/2突变。在当地检测的胚系BRCA1/2突变在Myriad或BGI中心确认，肿瘤BRCA1/2突变状态在基础医学中性进行回顾性评估。符合条件的患者也接受了不含贝伐单抗的铂类化疗，并且有完全临床缓解（化疗后影像学上没有疾病迹象，CA-水平正常）或部分临床缓解（从化疗开始到结束肿瘤体积减少≥30%，或无疾病迹象，化疗后的影像学检查正常，但CA-水平高于正常范围的上限）。补充附录中的方法提供了更多详细信息和完整的资格标准列表，本文全文可在NEJM.org网站获取.所有患者均提供书面知情同意书。

实验设计和干预：

这项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验在15个国家进行。根据含铂类化疗（完全或部分）后的临床缓解，采用分块设计进行中心随机分组。患者通过交互式网络或语音应答系统被分配到试验组。

铂类药物化疗结束后，按2:1的比例随机分配患者服用奥拉帕利片（每日两次，每次毫克）或安慰剂。试验干预持续进行直到研究者在影像学上评估客观疾病进展（根据改良的实体瘤反应评估标准[RECIST]，版本1.1），前提是患者受益且不符合任何停药标准。

在2年内没有疾病证据的患者停止接受试验干预，但在2年内有部分缓解的患者被允许以盲法继续接受试验干预。试验组之间的交叉未在方案中指定。在停止试验干预后，患者可以根据研究者的判断接受治疗。

研究终点及评估：

主要终点是研究者评估的无进展生存率。无进展生存率定义为从随机到影像学上的客观疾病进展（根据改良RECIST，版本1.1）或任何原因死亡的时间。在基线检查时，每12周进行一次计算机断层扫描或磁共振成像，持续3年，然后每24周进行一次，直到客观疾病进展。采用盲法独立中心评价无进展生存率的敏感性分析。还对无进展生存期进行了其他敏感性分析（见附录中的方法部分）。

次要终点是第二次无进展生存期（从随机化到第二次疾病进展或死亡的时间）、总生存期、从随机化到第一次后续治疗或死亡的时间、从随机化到第二次后续治疗或死亡的时间，以及与健康相关的生活质量，用在癌症治疗功能评估-卵巢癌（FACT-O）问卷中使用试验结果指数得分（见附录中的方法部分）。试验结果指数得分从0到分不等，得分越高表明健康相关的生活质量越好，差异10分表明有临床意义的差异。FACT-O问卷在基线检查时、第29天、3年内每12周、然后每24周完成一次，直到主要疗效分析的数据截止。与健康相关的生活质量分析评估了前2年试验结果指数得分与基线的变化。使用美国国家癌症研究所4.0版《不良事件通用术语标准》对不良事件进行分级。

临床实验监督：

这项试验是根据《赫尔辛基宣言》、《临床实践指南》和阿斯利康生物伦理政策8的原则进行的，由一个独立的数据和安全监测委员会主持。这项试验是由第一和最后两位作者与阿斯利康和妇科肿瘤组合作设计的。阿斯利康负责监督数据的收集、分析和解释。所有的作者都可以访问这些数据。这篇论文是作者在阿斯利康和默克公司的资助下撰写的。阿斯利康和默克公司正在共同开发奥拉帕利，默克提供了有关数据解释的输入。作者证明数据的准确性和完整性以及试验对试验方案的精确度（可从NEJM.org网站获取)。

统计分析：

我们确定个主要终点事件（疾病进展或死亡）将为试验提供90%的内容，在双边显著性差异分析水平为0.05，显示奥拉帕利组和安慰剂组之间无进展生存率的显著差异，相应的疾病进展或死亡风险比为0.62（假设安慰剂组中位无进展生存期为13个月）。由于主要终点事件的发生率低于预期，因此对方案进行了修订，以便在发生约个事件（数据成熟度约为50%）或最后一个接受随机分组的患者至少3年前进行无进展生存率的初步分析，以先到者为准。

在意向治疗人群中（所有接受随机分组的患者，不管他们实际接受具体干预方案），总结和分析关于疗效和健康相关生活质量的数据。在安全人群中总结了安全性数据（所有接受1剂以上试验干预的患者）。

采用多重试验程序控制I型错误率，首先进行无进展生存率试验，如果无进展生存的无效假设被拒绝，则进行第二次无进展生存率试验，如果无进展生存率和二次无进展生存率的结果显著，则进行总生存率测试。第一次后续治疗的时间和第二次后续治疗的时间的分析没有进行多重比较调整。为了描述奥拉帕利的潜在获益，在显著性差异性水平为0.05的情况下，对第一次后续治疗时间、第二次后续治疗时间和基线变化的试验结果指数得分进行了测试。

通过计算风险比、伴随的95%置信区间和P值，采用分层对数秩和检验对无进展生存率进行了分析（见附录中的方法部分）。对第二次无进展生存期、总生存期、第一次后续治疗的时间和第二次后续治疗的时间进行分析，方法与分析无进展生存期的方法相似。采用重复测量的混合效应模型对试验结果指数得分与基线的变化进行分析。统计分析计划可从NEJM.org方案中获取。

结果

患者：

从年9月3日至年3月6日，共有名患者接受了随机分组。分配给奥拉帕利组的名患者和分配给安慰剂组的名患者中的名接受了试验干预；安慰剂组的1名患者在接受干预前决定退出（图1）。

各试验组之间的基线特征进行了较好的平衡（表1）。在基线检查时，大多数患者没有疾病迹象，状态良好，CA-水平在正常范围内。

关于BRCA突变状态，名患者根据当地检测结果进行了随机化，名患者根据中心检测结果（在Myriad或BGI）进行了随机化。中心胚系检测证实例患者中有例有BRCA1/2突变，1例有BRCA变异，2例为野生型BRCA。基础医学部的检测显示，在中心胚系检测中，2名野生型BRCA患者存在体系BRCA突变（见补充附录中的结果部分）。总的来说，在个当地确定的BRCA突变中，个（99%）被中心胚系检测证实。

奥拉帕利组的中位随访时间为40.7个月（四分位范围34.9至42.9），安慰剂组为41.2个月（四分位范围32.2至41.6）。根据方案，奥拉帕利组共有名患者（47%）和安慰剂组共有35名患者（27%）在2年内完成了试验干预，分别有26名（10%）和3名（2%）在2年后继续接受试验干预。在接受试验干预超过2年的患者中，13名患者仍在接受奥拉帕利，1名患者在数据截止时仍在接受安慰剂进行初步分析（年5月17日）。

效果：

在名患者中，名患者接受了研究者的疾病进展评估或死亡后对主要终点进行分析（数据成熟度为51%）。在初步分析中，与安慰剂组的27%相比，奥拉帕利组在3年内无疾病进展和死亡的Kaplan-Meier评估为60%（疾病进展或死亡的风险比为0.30；95%置信区间为0.23~0.41；P0.）（图2A）。安慰剂组化疗结束后的中位无进展生存期为13.8个月。

在通过盲法独立中心审查（数据成熟度，38%）评估的无进展生存率分析中，奥拉帕利组3年无疾病进展和死亡的Kaplan-Meier分析估计为69%，而安慰剂组为35%（疾病进展或死亡的风险比为0.28；95%CI：0.20至0.39；P0.）（图2B）；这些结果与研究者评估的奥拉帕利的无进展生存率的获益一致。在研究者评估无进展生存期的偏移敏感性分析中，奥拉帕利比安慰剂组的中位无进展生存期延长约36个月（见补充附录的结果部分和表S3）。

Kaplan-Meier分析评估1年时奥拉帕利组和安慰剂组分别有88%和51%的患者免于接受研究者评估的疾病进展和死亡；2年时分别为74%和35%；3年时分别为60%和27%；4年时分别为53%和11%（补充附录图S1）。无进展生存率的亚组分析如图3所示。在二次无进展生存率（数据成熟度31%）分析中，奥拉帕利组二次无进展生存率和三年无死亡生存率的Kaplan-Meier评估值为75%，而安慰剂组为60%（二次无进展生存率或三年无死亡风险比为0.50；95%CI为0.35-0.72；P0.）。安慰剂组的中位二次无进展生存期为41.9个月（补充附录图S2）。

在对总生存率（数据成熟度，21%）的中期分析中，Kaplan-Meier评估奥拉帕利组3年无死亡率为84%，安慰剂组为80%（死亡风险比，0.95分；95%置信区间，0.60到1.53).第一次后续治疗或死亡的中位时间奥拉帕利组是51.8个月，安慰剂组是15.1个月（风险比0.30；95%置信区间，0.22到0.40).

Kaplan-Meier评估奥拉帕利组和安慰剂组分别有74%和56%免于使用第二次后续治疗和3年死亡（使用第二次后续治疗或死亡的风险比为0.45；95%可信区间为0.32至0.63），安慰剂组第二次后续治疗或死亡的平均时间为40.7个月。

安全性：

奥拉帕利组试验干预的中位持续时间为24.6个月（范围：0.0到52.0)，结果与2年治疗上限一致。安慰剂组的中位持续时间为13.9个月（范围：0.2到45.6)，结果与该组中位无进展生存率一致（见补充附录的结果部分和表S4）。

最常见的不良事件发生在试验干预期间或中断干预后30天，如表2所示；大多数是1级或2级事件。21%的奥拉帕利组和12%的安慰剂组患者出现严重不良事件（补充附录表S5）。贫血是最常见的严重不良事件（奥拉帕利组有7%的患者，安慰剂组没有患者）。试验干预期间或停止干预后30天内未发生任何不良事件导致死亡。

不良事件通常通过剂量中断或剂量减少而不是停药来处理（表2）。导致停药的最常见不良事件是恶心和贫血（补充附录表S6）。

例奥拉帕利组患者中发生急性髓系白血病3例（1%），安慰剂组例患者中无1例发生，新发原发癌分别为5例（2%）和3例（2%），肺炎或间质性肺疾病分别为5例（2%）和0例（见补充附录的结果部分）。3例急性髓系白血病均发生在奥拉帕利治疗结束后30天以后。

健康相关的生活质量：

在基线检查时，奥帕里利组和安慰剂组的平均试验结果指数得分分别为73.6和75.0。奥拉帕利组（名患者）的得分保持稳定，与安慰剂组（名患者）的3.30分（95%CI，1.84至4.76）相比，从基线到两年的调整平均变化为0.30分（95%CI，-0.72至1.32）（补充附录图S3）。评估组间变化差异为-3.00点（95%可信区间，-4.78至-1.22）；该差异不具有临床意义。

讨论

研究背景：

在SOLO1第3阶段试验中，新诊断的晚期卵巢癌和BRCA1/2突变的妇女使用奥拉帕利维持治疗在无进展生存率指标上有实质性获益，与安慰剂相比，奥拉帕利的疾病进展或死亡风险降低70%。敏感性分析的结果和首次后续治疗或死亡的时间均显示奥拉帕利组和安慰剂组之间3年无进展生存率存在差异。安慰剂组13.8个月的中位无进展生存期是从化疗结束而不是化疗开始时开始计算的，与卡铂联合紫杉醇治疗新诊断的晚期卵巢癌和BRCA1/2多药耐药的研究结果一致，无进展生存的敏感性分析和亚组分析结果与初步分析结果一致。在本试验的敏感性分析中，与安慰剂相比，奥拉帕利的绝对无进展生存期更长，远远大于复发疾病、和那些没有资格接受奥拉帕利作为二线治疗患者（例如那些有铂抵抗的人）相比无进展生存期明显提高。本试验中的一些患者能够在2年后停止接受试验干预，并且在未经治疗的情况下无进展存活数月。新诊断的晚期卵巢癌是卵巢癌中唯一具有治疗潜力的患者。本试验中患者的持续随访，有必要对奥拉帕利是否有持久的长期疗效（奥拉帕利可用于对铂类药物敏感的复发性疾病）甚至是治疗这个亚组进行评估。

奥拉帕利也显著增加了至第二次疾病进展的时间，这一发现表明奥拉帕里布并没有降低患者从后续治疗中获益的能力。尽管安慰剂组94名接受后续治疗的患者中有33名（35%）使用了PARP抑制剂，但仍观察到这一发现，这可能解释了安慰剂组中位二次无进展生存期同样有42个月。关于总生存率的数据目前还不成熟，但没有证据表明奥拉帕利对存活率有不利影响。

该试验中的大多数患者有胚系BRCA1/2突变。然而其他研究的结果表明，该结果可能适用于BRCA1/2体系突变的患者。

尽管治疗持续时间较长，但在SOLO1试验中奥拉帕利的安全性与复发性疾病患者（即SOLO2试验患者）的安全性一致。导致剂量减少或停药的不良事件发生率相对较低。在接受新诊断的晚期卵巢癌维持治疗的患者中，奥拉帕利的安全性似乎是普遍可接受的。

SOLO1试验报告的急性髓系白血病的发病率（1%）与SOLO2试验报告的骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的发病率（2%）和PARP抑制剂的其他试验一致。关于新诊断卵巢癌患者单独使用铂类化疗后骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病发病率的比较数据有限。

在本试验中，两个试验组的健康相关生活质量均无临床显著变化。尽管试验结果指数得分的变化在组间存在差异，但差异小于10分，因此不被认为具有临床意义。

总之，SOLO1试验表明与安慰剂相比，在铂类化疗后使用奥拉帕利维持治疗，对于新诊断的晚期卵巢癌和BRCA1/2突变的女性在无进展生存方面有实质性获益。

表一患者基线特征。

*由于四舍五入的原因，百分比可能不等于。ECOG是东方肿瘤合作组织。

?完全缓解被定义为化疗后影像学上无疾病迹象（根据改良的实体瘤反应评估标准，版本1.1）和正常的CA-水平。部分缓解定义为化疗开始至结束时肿瘤体积至少减少30%，或化疗后影像学上无疾病迹象，但CA-水平高于正常范围上限（ULN）。

?其他肿瘤部位包括卵巢、输卵管、腹膜和大网膜的组合（1例）、卵巢和腹膜的组合（1例）以及卵巢和输卵管的组合（1例）。

§国际妇产科联盟（FIGO）III期指一个或两个卵巢受累，细胞学或组织学证实扩散至骨盆外腹膜或转移至腹膜后淋巴结（或两者），IV期指远处转移，不包括腹膜转移。

?BRCA突变状态由中心Myriad或BGI）或当地机构决定。采用BGI试验对5例中国人BRCA基因突变情况进行了检测。

图2Kaplan-Meier评估无进展生存率。

A组显示了Kaplan-Meier对研究者评估的无疾病进展的比率以及奥拉帕利组和安慰剂组无死亡的比率。没有证据表明24个月后奥拉帕利的Kaplan-Meier曲线的形状发生了变化，当时没有疾病证据的患者根据方案停止了干预；这一发现表明，奥拉帕利在治疗结束后持续获益。在研究者评估无进展生存期的敏感性分析中，奥拉帕利比安慰剂组的无进展生存期中位数延长约36个月（见补充附录）。B组显示了采用Kaplan-Meier法通过盲法独立中心回顾评估了无疾病进展率以及无死亡情况。虚线表示中值。

图3无进展生存率的亚组分析。

对于风险比，圆圈的大小与事件数成正比。灰色带表示所有患者的95%置信区间，虚线表示无效点。国际妇产科联盟（FIGO）III期指一个或两个卵巢受累，细胞学或组织学证实扩散至骨盆外腹膜或转移至腹膜后淋巴结（或两者），IV期指远处转移，不包括腹膜转移。NC表示未计算，ECOG指东部肿瘤合作组，ULN为正常范围的上限。

表2不良事件摘要。

*所示为试验干预期间或终止干预后30天内至少15%试验组患者（除非另有说明）发生的不良事件数据。根据美国国家癌症研究所4.0版《不良事件通用术语标准》对不良事件进行分级。NA表示不可用。

?资料包括贫血、血红蛋白水平下降、红细胞压积下降、红细胞计数下降、红细胞减少、大细胞贫血、或常染色体贫血的患者。

?数据包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性败血症、中性粒细胞减少性感染、特发性中性粒细胞减少、粒细胞减少或粒细胞缺乏症。

§在每个试验组中，不到15%的患者出现血小板减少，但提供的数据可完成血液学毒性作用的描述。数据包括血小板减少、血小板生成减少、血小板计数减少或血小板压积降低的患者。

END