数千种BRCA1基因变异的致癌风险分析N

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《自然》本周在线发表的一篇论文AccurateclassificationofBRCA1variantswithsaturationgenomeediting对数千种BRCA1的基因变异按功能进行了更精确的分类。这些功能评分对乳腺癌和卵巢癌罹患风险的基因检测解读或具有临床意义。

评估基因变异如何影响BRCA1的功能

改编自Findlayetal.论文图1b

BRCA1是一种人体肿瘤抑制基因，BRCA1失去功能的突变与易患早发型乳腺癌和卵巢癌有关。虽然已发现的BRCA1基因变异有数千种，但许多都被列为“意义未明的变异”，给患癌风险评估带来了巨大挑战。

要弄清这些意义未明的变异，其中一个方法是检测变异基因的表达是否具有恢复DNA修复的功能，这也是肿瘤抑制过程的一部分。美国华盛顿大学的JayShendure及同事运用基因组编辑技术，对BRCA1基因功能至关重要的13个外显子上的近种单核苷酸变异（SNV）的功能进行了评估，并在万个人类单倍体（HAP1）细胞中进行了后续细胞存活率测定。最后，作者识别出了约种会干扰表达的SNV以及多种错义突变的SNV（会导致蛋白质的氨基酸序列改变），发现这些变异并无实际功能（不破坏基因的原有功能）。这些功能评分与已知的致病性变异或良性变异的临床评估密切相关。

作者指出，与其它细胞系相比，HAP1细胞系可能不是生理学上的最优模型，但与临床评估的高度相关性验证了数据。作者肯定了功能评分对变异分类的重要价值，并认为研究结果可直接应用于BRCA1基因筛查的解读。?

Nature

doi:10./s---z

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