JAMABRCA1和BRCA2突变类型及

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根据4月7日发表在JAMA的一项研究，BRCA和BRCA2基因上特定位点的特定类型的突变，可改变乳腺癌或卵巢癌的风险。

特定突变对乳腺癌、卵巢癌发病风险的影响

由于BRCA和BRCA2两个是肿瘤抑制基因，其最致病突变是基因缺失。特别有害的突变是无义突变，当无义突变介导的衰变未能破坏局部转录时，可使其产生过早的终止密码子，会导致有毒的部分蛋白质的合成。错义突变是这基因非常罕见的突变方式。

研究人员使用的数据来自多国协作BRCA修饰基因组研究计划(CIMBA)，该研究根据突变类型、功能、其相关的位点，评估了癌症风险。首要研究终点是明确了乳腺癌或卵巢癌的诊断。研究者计算出乳腺癌和卵巢癌的风险比，如果其数值大于表示有高乳腺癌风险，而小于的值表示高卵巢癌风险。

在名有BRCA基因突变的妇女中，名（46％）被诊断为乳腺癌，名（2％）患卵巢癌，04名（5％）同时患乳腺癌和卵巢癌，77名（37％）未发现任何癌症。

在名BRCA2基因突变的妇女中，名（52％）被诊断为乳腺癌，名（6％）患卵巢癌，名（2％）同时患乳腺癌和卵巢癌，名（40％）未发现任何癌症。

妇女诊断为乳腺癌的中位年龄为：BRCA基因突变组为39.9岁，BRCA2基因突变组为42.8岁。妇女诊断为卵巢癌的中位年龄为：BRCA基因突变组为50.0岁，BRCA2基因突变组为54.5岁。

对致癌风险比的分析揭示了乳腺癌决定簇区域（BCCRs），卵巢癌决定簇区（OCCRs）。BRCA基因中藏有3个BCCRs，其中一个是在一个高度保守的结构域（RING），已被发现与乳腺癌的风险增加有关；其含有的唯一的OCCR在外显子中，其位于外显子24结构中部一个高度突变区域中。BRCA2包含三个BCCRs和三个OCCRs。

Thegraphshowstheratioofhazardratios(bluedatamarkers)and95%CI(errorbars)forthemutationbinsdefinedacrossthespanofthecodingDNAsequenceoftheBRCAgene.Blackarrowheadsunderthebinsindicate2foundermutationsofclinicalinterestintheAshkenaziJewishpopulation.Regionsinferredtobebreastcancerclusterregions(BCCRs)andovariancancerclusterregions(OCCRs)areshownatthebottom.Solidlightbluelinesindicateregionsfoundtobestatisticallysignificant;dashedlightbluelinesindicateregionsinthesamedirectionofeffectthatwerenotstatisticallysignificant.eTable2intheSupplementliststhebinsandrisksusedtodefinetheBCCRsandOCCRs.

“在BRCA基因的某些特定区域[如其末端]的突变更可能增加对乳腺癌的易感性，在外显子附近的基因中部的突变，则更可能增加卵巢癌的易感性。”Rebbeck博士总结道。风险与基因形态结构之间的关系可为揭示其发病机制提供线索，他补充说。

患者年龄对这两种基因的突变均有较显著的影响。对于BRCA，外显子的突变与卵巢癌或乳腺癌在较小年龄的发病相关。若突变产生提前终止密码子，则与较大年龄时的乳腺癌诊断相关。对BRCA2来说，研究人员指出，较大年龄被诊断为乳腺癌，是因其基因突变在OCCR区域，而BCCR区的突变与较小年龄乳腺癌发病相关。

患者的发病年龄信息“可能会影响对癌症预防战略的时机。如果诊断很可能是早期的，30岁左右，与50岁被诊断的女性相比，其更可能会接受卵巢切除术，而后者应尽量保持生育能力”Rebbeck博士说。

研究人员使用的致癌风险比来推导特定突变对癌症绝对风险的影响。结果提示，对于70岁女性来说，BRCA突变携带者患乳腺癌的总风险为59％，而BRCA2突变携带者患乳腺癌的总风险为5％，BRCA突变携带者患卵巢癌的总风险为34％，而BRCA2突变携带者患卵巢癌的总风险为％。

研究人员提供了一些风险的变化情况。例如，如果BRCA突变携带者有错义突变，原始基因突变或无义突变导致其生成截短的蛋白质，那么这类女性的乳腺癌的风险从59％上升到69％（95％置信区间[CI]，56％-83％）。如果BRCA基因突变携带者有基础突变，则其卵巢癌的风险从34％下降到26％（95％CI，0％-43％）。至于BRCA2基因，突变不导致无义突变介导的衰减的，可降低卵巢癌的风险。

这项研究有几个局限。研究人员指出，它没有分析所有的突变，基础基因突变可能被过度代表了，人群包含了已经做过BRCA/2基因检测的女性。

AssociationofTypeandLocationofBRCAandBRCA2MutationsWithRiskofBreastandOvarianCancer