ASCO热点PARP抑制

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年，当奥拉帕利获批用于卵巢癌后，PARP抑制剂正式打开了肿瘤患者临床应用的大门，并陆续在乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌的治疗中获批。本届ASCO，PARP抑制剂及其应用指标相关的临床研究在不同癌种、不同治疗方式、耐药机制上全面铺开，通过ASCO公布的临床研究结果来看，PARP抑制剂未来的发展趋势，无论单药治疗还是联合治疗，都需通过更广的指标筛选范围，精准定位适用人群。

探究HR通路基因突变，

扩大PARP抑制剂单药治疗受益人群

除gBRCA1/2突变之外，其他HR通路基因突变是否可受益于PARP抑制剂治疗，是乳腺癌临床治疗中的一个关键目标。TBCRC是一项针对转移性乳腺癌患者的II期临床研究，该研究将患者分为两个队列，队列1包括除BRCA1/2基因以外DDR通路基因胚系突变，队列2包括DDR通路基因体细胞突变或BRCA1/2突变。此研究中纳入包含BRCA1/2在内一共22个DDR相关基因（均为HR通路基因）。患者均接受奥拉帕利单药治疗直至进展或不耐受。

结果显示，队列1ORR为33%（9/27.90%-CI：19%-51%），队列2为31%（8/26,90%-CI：16%-49%）。在不同的DDR基因突变中观察到，gPALB2（ORR=82%）和sBRCA（ORR=50%）突变的乳腺癌患者的ORR更为显著。这项研究成功地完成了两个队列的主要终点，并且发现对转移性乳腺癌患者来说，使用奥拉帕利的人群不仅仅局限于gBRCA基因突变，PALB2也是一个具有强相关性的标志物。

HRR/HRD有望成为指导

PARP抑制剂联合治疗的标志物

1、PARP抑制剂联合化疗，ATM突变患者获益显著

为了延长PARP抑制剂的临床疗效，一项关于Rucaparib联合伊立替康在具有同源重组缺陷（HRD）的实体瘤中临床治疗的Ⅰ期研究，在本次大会中展示了初步结果。研究纳入了15名具有体细胞或胚系HRD致病突变的实体瘤患者，基因突变情况分别为：7个ATM,3个BRCA1,3个BRCA2,1个CHEK2,1个PALB2。将这些患者分为3组，接受不同剂量的Rucaparib和伊立替康治疗。

结果发现，在13例可评估反应的患者中，有1例已证实部分反应(PR)。5例患者研究时间超过6个月，2例ATM突变患者（分别为小肠癌、PNET）和1例PALB2突变患者（原发性腹膜癌）研究时间超过1年，疗效明显。该研究将计划在ATM突变患者中进一步观察PARP抑制剂和伊立替康的疗效。

2、PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂，寻找更多的Biomarker

本次大会，对于PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的研究逐渐开启，其中，临床指标仍是重要的研究内容。

一项Ⅱ期，单臂，寻找生物标志物的临床研究探索了奥拉帕尼联合Durvalumab使用的临床活性。研究纳入了48例携带HRD相关基因突变的实体瘤患者，分成两个队列，队列1（n=16）为具有BRCA1/2缺陷的实体瘤患者，不包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌；队列2/3（n=32）为其他HRD相关基因突变实体瘤患者。

结果发现：PFS中位数分别为3.65m(队列1)和3.56m(队列2/3)。PFS6m（6个月的无进展存活率）分别为35%(队列1)和38%(队列2/3)。中位OS分别为11.3m(队列1)和16.1m(队列2/3)。在研究中探寻了多种生物标志物对疗效的影响，PD-L1、TIL、TMB和基因组疤痕分析正在进行中。

除了已公布的研究结果以外，本次大会还新开启了很多PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂临床研究，如TPS，TPS，TPS，都将Biomarker作为衡量临床疗效的条件之一，而且不局限于和PARP抑制剂相关度高的癌种，范围扩大到整个实体瘤患者群。因此未来PARP抑制剂的临床治疗将会和Biomarker息息相关。

PARP抑制剂复杂耐药机制初露端倪，

辅助临床探索新治疗方案

PARP抑制剂应用范围越来越广，然而，由于不同患者治疗效果有差异，人们对治疗耐药性的机制知之甚少，迫切需要新的方法进行探索。

本次大会中，一项对PARP抑制剂耐药机制的研究，纳入了52名高级别浆液性卵巢癌患者，对患者使用PARP抑制剂治疗前后的基因数据进行生物信息学分析。研究发现，MYC高表达，Wnt/?-catenin信号通路，PDGFR、FGFR、PI3K/mTOR和MAPK信号通路都可以导致PARP抑制剂耐药。此外，研究还发现了一些关键激酶，特别是JAK1/2和SRC，也可能介导了对PARP抑制剂的耐药。

对于PARP抑制剂耐药的研究不止于此，正在进行的DUETTE研究临床前模型显示，ATR抑制剂可能克服PARPi耐药的几种机制，如BRCA逆转、复制叉保护等。研究纳入二线或三线铂类治疗后出现肿瘤复发或病情稳定的患者。所有患者将根据BRCA状态(突变或野生型)和铂类化疗反应(CR/PR或SD)进行分层，该研究除了将讨论在临床上二次维持治疗的作用以外，还将进一步了解临床PARPi耐药机制和治疗反应预测因子的转译研究，我们将继续