中国汉族人群中BRCA12基因突变携带者

在西方国家，对高风险个体进行BRCA1/2基因突变的检测已常规开展，而突变携带者可能会采取预防性乳腺和/或卵巢切除术等措施来降低相应肿瘤的发生风险。因而，为突变携带者提供准确的癌症风险评估是至关重要的。 　　

BRCA1/2突变携带者70岁时乳腺癌的累积发病风险(即BRCA1/2基因突变的外显率)因不同研究而异。目前，相关的报道几乎均为白种人，尚缺乏中国人群的资料。中西方妇女有着不同的遗传背景，在外显率方面是否存在差异目前尚不明确。本研究旨在估算中国汉族人群中女性BRCA1和BRCA2基因突变携带者乳腺癌的外显率，为提供准确的风险评估提供参考。

研究纳入携带BRCA1或BRCA2致病性突变的汉族乳腺癌高风险家系，家系中最先接受BRCA突变检测者被定义为先证者。一旦先证者被确定携带某一致病性突变，即进而对家系中的成年血亲也进行家族相应突变位点的检测。对于已故且无法获得基因组DNA的血亲，则根据其子女及其他一级亲属的突变携带情况，同时结合孟德尔遗传定律来推断其是否携带相应的突变位点。研究共纳入了20个携带致病性BRCA1/2胚系突变的家系(7个携带BRCA1突变，13个携带BRCA2突变)，共包括64名女性参与者确定为BRCA1/2突变携带者。20个家系中先证者的发病年龄、具体的突变位点及家族史见下表：

该研究在进行临床与家系资料收集时使用由病史或调查表获得每个家系的家族史并最终经本人证实，对每位家族成员的基本信息，如出生日期，死亡日期或末次随访时间，第一次原发性乳腺癌或对侧乳腺癌的诊断年龄均进行了采集并核实，所有的乳腺癌均经病理证实，对侧乳腺癌定义为新发生的原发性乳腺癌而非转移癌，且均经病理证实，所有参与者签署了知情同意书；突变携带情况、乳腺癌和对对侧乳腺癌病史等具体信息如下表：

乳腺癌累积发病率采用Kaplan-mir生存分析法对女性BRCA1/2突变携带者第一原发性乳腺癌及对侧乳腺癌的累积发病风险进行估算（累积发病率如下图）。对于证实为BRCA1或BRCA2突变的女性血亲(通过直接基因检测或间接地根据孟德尔遗传定律推断)，根据最先出现以下某一事件的时间进行删失：确诊乳腺癌、死亡、卵巢切除术(因子宫或卵巢的良性疾病)、末次随访时间。

BRCA1和BRCA2突变携带者不同年龄单侧乳腺癌累积发病风险如下表：

BRCA1/2突变携带者对侧乳腺癌的平均诊断年龄为50.6岁，对侧乳腺癌10年和20年的累积发病风险分别为19.4%和50.3%（下图所示）。

BRCA1/2胚系突变携带者不仅第一原发性乳腺癌的发生风险增高，而且对侧乳腺癌的发生风险也随之增高本；研究中BRCA2突变携带者到70岁和80岁时的乳腺癌外显率分别为76.8%和93.1%，BRCA2突变携带者的外显率要高于BRCA1突变携带者。这一现象可能是由于：乳腺癌和卵巢癌的许多危险因素是相似的，同时卵巢癌的死亡率远高于乳腺癌，而具有这些危险因素的女性可能在乳腺癌发病之前就因罹患卵巢癌而死亡了，且这种现象在BRCA1突变携带者中比BRCA2突变携带者更显著，因而使BRCA1突变乳腺癌外显率比BRCA2突变要低。本研究中，携带BRCA2突变的女性无一罹患卵巢癌，因此突变携带者能够产生了比BRCA1突变携带者更高的乳腺癌外显率。

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