2015FIGO癌症报告增刊卵巢癌

1.介绍：未满足的需求每年大约妇女被诊断为卵巢癌，超过人死亡[1]。尽管最近的研究早期病例正确评估分期的作用，但给予最大限度的肿瘤细胞减灭术，以及新模式和新途径的化疗（包括腹腔化疗、剂量强度方案）、新辅助化疗以及姑息性化疗，复发仍不可避免，晚期患者预后很差。同样，子宫颈癌仍然是发展中国家的妇女以及发达国家贫困患者的主要杀手。年名妇女罹患子宫颈癌，人死亡[1]。尽管对一级预防（HPV疫苗）和二级预防（细胞学检查和/或HPV检测和分型筛查）的研究有很大进展，但在发展中国家，大多数妇女都没有接种或筛选，诊疗水平停滞不前。虽然早期和局部晚期癌症可以通过根治性手术，放化疗，或两者联合得到治愈，但发展中国家条件受限。此外，对于转移性肿瘤以及铂化疗后持续或复发性肿瘤可供选择仍然有限[2][3]。在这两种情况下，就需要新的治疗方式。随着癌症相关遗传学知识的积累，针对特定的癌症途径，新的药物不断出现，能够保留正常细胞功能并减少常规化疗的毒副作用。

2.卵巢癌

晚期卵巢癌患者治疗的靶向治疗选择包括：抗血管生成药物和多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，还有疫苗以及和抗PD-1/PD-L1药物。

2.1抗血管治疗

血管生成是在原有血管的基础上开始的，正常情况下，促进和抗血管生成信号通路保持平衡，只有当需要治疗时，血管生成通路开放。血管生成通路是由血管内皮生长因子受体（VEGFRs）调控，VEGFR1，2和3介导VEGF的作用，配体VEGF家族包括A-E，可诱导内皮细胞的增生和迁移，这些内皮细胞参与新血管的生成。

一般来讲，当肿瘤直径超过1mm时，就不能仅通过单纯扩散从周围组织得到足够的营养物质或氧气，必须刺激新的血管形成，以满足生长所需[4]。肿瘤细胞对乏氧做出反应，发生基因调变，产生血管内皮生长因子，激活血管形成信号途径（如VEGF通路），诱导血管生成，而新生血管有助于肿瘤的生长，并提供潜在的传播途径。血管内皮生长因子信号可以通过多水平阻断。

靶向治疗不同于化疗，不直接诱导细胞死亡。一般来讲，靶向治疗客观反应是低的，但能够延长无进展生存期和总生存期。由于靶向治疗仅影响病变组织，不影响正常组织，可以用于维持治疗。

年美国食品和药物管理局（FDA）批准贝伐单抗（靶向VEGF-A单克隆抗体）联合标准化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗。最近，美国妇科肿瘤学组（GOG）试验[5]和欧洲国际协作组织卵巢肿瘤（ICON）7试验[6]研究了高危转移性卵巢癌患者贝伐单抗联合常规化疗以及化疗后贝伐单抗用于维持治疗的疗效，两试验均显示无进展生存期显著获益。

EMA基于OCEANS试验[7]批准铂敏感的复发性卵巢癌患者应用贝伐单抗，可使无进展生存期延长1倍。FDA和EMA还批准贝伐单抗治疗复发性铂耐药性卵巢癌，三期AURELIA试验[8]证明贝伐单抗联合化疗与单纯化疗相比减少了52%的疾病进展风险。

目前，几个临床试验正在研究如何优化使用贝伐单抗，包括最佳持续时间（AGO-OVAR-17/BOOST），联合剂量强度化疗（GOG,OCTAVIA）、联合腹腔化疗（GOG），或联合新辅助化疗（GOG,ROSiA）。由于在卵巢癌中VEGF和ang1/ang2-tie2-依赖的血管通路是活跃的，研究者正在评估预测疗效的肿瘤标记物，如：基因免疫特征[9]、组织学增殖亚型、间充质亚型[10]以及Ang1和Tie2浓度等。其它血管生成抑制剂也在研究中，例如：trebananib可阻断Ang1和2与Tie2受体结合，可改善复发性上皮性卵巢癌患者的无进展生存期，但与VEGF靶向药物副作用有所不同，主要有肠穿孔和高血压。另外其它研究还涉及血管内皮生长因子受体的其它信号途径。

抗血管生成治疗面临许多障碍，如：疗效温和，价格昂贵，副作用明显：高血压、血栓和肠穿孔，限制了该类药物在发展中国家的应用。此外，血管生成在肿瘤发展中的作用显然比原先设想的更加复杂，我们对肿瘤、血管系统和微环境之间的相互作用仍然知之甚少。

其他药物，如帕唑帕尼和西地尼布正在研究中，帕唑帕尼（mg/d口服）II期开放性研究显示：36例CA升高的复发性卵巢癌患者（既往铂化疗CA完全反应）[11]11（31%）例CA有反应，17%患者无进展生存期为6个月（95%CI，6%~33%）；应用西地尼布的II期临床试验发现47例复发性卵巢癌患者中位无进展生存期为5.2个月[12]。

2.2.PARP抑制剂

PARP抑制剂作用是取决于PARP途径同源重组缺陷细胞的敏感性（例如BRCA基因突变），只作用于靶细胞，而不影响正常细胞。目前三项研究ARIEL,SOLO和NOVA了调查了PARP抑制剂的疗效。基于SOLOIII期临床试验，最近FDA和EMA批准了奥拉帕尼-PARP抑制剂作为铂敏感卵巢癌的维持治疗，以防止复发[13]。商家也提交数据支持对接受了三个或更多疗程化疗的BRCA突变的卵巢癌患者使用奥拉帕尼。其他两个3期临床试验正在进行中：SOLO2临床试验评估olaparib对比安慰剂在维持治疗中的作用；SOLO3试验是对比复发性卵巢癌患者奥拉帕尼与标准化疗的疗效。

2.3其他生物活性剂

使用抗PD-1免疫剂(nivolumab)治疗复发性铂类耐药卵巢癌，剂量依赖性反应率为20%~33%[14]，可使用或不使用抗CTLA-4抗体（ipilimumab）。其他研究包括透明细胞癌和卵巢浆液性癌患者使用mTOR抑制剂，以及低级别浆液性癌患者使用MEK抑制剂[15][16]。

靶向治疗在妇科肿瘤中的作用，就像其他许多恶性肿瘤一样仍不明了，过去的十年中，我们在确定不同遗传途径及靶向使用相关药物治疗方面已取得很大进步，包括抗血管生成药物和PARP抑制剂在卵巢癌中的应用等，并可通过各种临床和生化指标的检测筛选获益人群。

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