卵巢癌化疗方面内容2

◆◆◆非上皮性卵巢癌的化疗◆◆◆非上皮性卵巢恶性肿瘤相对较少见,发病率占卵巢恶性肿瘤的约10%,其病理形态多样,包括恶性生殖细胞来源、性索间质细胞来源、转移性卵巢癌以及一些极其罕见的卵巢癌(如肉瘤、脂肪细胞瘤等)。虽然这些肿瘤在临床表现、诊断和治疗上有很多相似之处,但由于其各有不同的特性,故在临床处理上也各有特与上皮性卵巢癌相似,非上皮性卵巢恶性肿瘤也以手术联合化疗为主要治疗方式。本文主要讨论各类较常见的非上皮性卵巢恶性肿瘤的化学治疗。1　生殖细胞恶性肿瘤 　　在过去的20年间,卵巢生殖细胞肿瘤的化疗方案经历了由VAC→PVB→BEP方案的演变,化疗已能够有效地治疗晚期生殖细胞肿瘤,在完全切除肿瘤的前提下预防其复发。一般情况下,早期卵巢生殖细胞肿瘤在手术切除肿瘤后预后佳,不需加用辅助化疗。但对于所有晚期病例,即使完全切除肿瘤组织,也应给予术后化疗。 　　生殖细胞肿瘤最常用的化疗方案为BEP(博来霉素、依托泊苷、顺铂)、PVB(长春新碱、博来霉素、顺铂)和VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)。通常为3～4疗程BEP方案。BEP方案具有一定化疗毒副反应,25%以上患者会发生3到4级中性粒细胞减少,至少10%的患者可发生中性粒细胞减少性发热而导致治疗推迟。过量博来霉素导致的肺毒性在10%以上,偶可致死。顺铂尚有肾毒性和神经毒性。在化疗过程中应注意预防并予以相应的支持治疗。但一般患者均能够耐受,完成化疗。1.1　无性细胞瘤　对于病变局限于卵巢的早期病例,原发病灶切除和适当的分期手术已经足够。Ⅰa期无性细胞瘤约15%在手术后会复发,但都能够通过化疗成功缓解。故对此类患者术后随访为主。化疗和放疗仅适用于转移病例。已有大量研究报道系统化疗可成功治疗转移性无性细胞瘤。虽然无性细胞瘤对放疗敏感,但可能导致生育功能的丧失。由于无性细胞瘤主要影响年轻女性,故应在可能的情况下予以保留生育功能并采用化疗。 　　如病变明显局限于一侧卵巢仅接受了单侧附件切除术而未进行充分的手术分期,对于这类病例,应予以再次剖腹探查手术分期,定期盆、腹腔CT检查和辅助化疗。肿瘤标志物(AFP和HCG)也可作为监测指标之一。 　　美国GOG的临床试验采用3个疗程EC方案(依托泊苷mg/m2静脉注射,第1～3天,每4周1次;顺铂40mg/m2静脉注射,第1天,每4周1次)治疗已完全切除肿瘤的卵巢无性细胞瘤Ⅰb,Ⅰc,Ⅱ,Ⅲ期,结果显示无瘤缓解率为%。 　　对于晚期、无法完全切除的生殖细胞肿瘤,GOG研究了序贯使用两个以顺铂为主的化疗方案的效果。第1个研究中,患者接受了4疗程PVB化疗(长春新碱12mg/m2,每3周1次;博来霉素20U/m2静脉注射,每周1次共12周;顺铂20mg/(m2·d)静脉注射×5天,每3周1次)。持续性或进展性无性细胞瘤患者在接受二探手术后接受6疗程VAC化疗。第2个试验中,患者先接受3疗程BEP化疗,此后接受6疗程VAC巩固化疗。共20例无性细胞瘤Ⅲ期和Ⅳ期患者参加了以上两个序贯化疗试验,其中19例在接受治疗6～68个月后(中位26个月)仍无瘤存活,14例接受二探手术结果阴性。但对非无性细胞瘤患者的观察显示VAC巩固化疗并不能提高BEP的治疗效果。另一项M.D.Anderson医院的研究采用BEP治疗14例肿瘤病灶残留的患者,所有患者均在长期随访中无瘤存活。这些结果提示采用以顺铂为主的联合化疗治疗晚期和无法完全切除的卵巢无性细胞瘤患者可得到很好的预后。 　　为减少BEP方案的化疗毒性(尤其是神经毒性),缩短化疗时间,GOG的试验采用卡铂加依托泊苷方案(卡铂mg/m2第1天,依托泊苷mg/m2第1～3天),每4周1次共3疗程,治疗肿瘤被完全切除的卵巢无性细胞瘤Ⅰb～Ⅲ期患者39例,中位随访期7.8年,所有患者无复发。但由于同时进行的另两项采用相似化疗方案治疗睾丸癌的试验显示,使用卡铂组治疗效果差于顺铂,患者生存率降低,卡铂不再被作为治疗睾丸癌的一线化疗药物。故本项试验被提前终止。所以BEP方案仍被认为是治疗无性细胞瘤的首选方案。卡铂只被用于那些无法耐受BEP毒性或需要缩短化疗时间的患者。 　　有部分卵巢生殖细胞肿瘤的患者在接受化疗后血清肿瘤标志物水平恢复正常,但影像学检查仍提示病灶持续存在。对这类情况的处理仍存在争论,有3种意见:①继续观察随访,血清肿瘤标志物水平正常提示肿瘤未复发;②持续存在的影像学发现是治疗不彻底的证据,可继续化疗或改变化疗方案;③进行二次探查剖腹或腹腔镜手术,切除病灶,进行病理学诊断。究竟采用哪一种方法应当根据患者情况进行个体化选择,目前多倾向于获得病灶的病理学证据后再决定下一步治疗。 　　无性细胞瘤患者约75%的复发发生在开始治疗的第1年内。最常见的复发部位是腹腔和腹膜后淋巴结。对于这些病例,应当根据其初次治疗的方案选择放疗或化疗。在手术后未再接受其他治疗的复发患者应采用化疗。如果前次化疗已采用BEP方案,可采POMB2ACE方案(长春新碱、博来霉素、顺铂;放线菌素D、环磷酰胺),并可考虑大剂量化疗(如卡铂、依托泊苷)。治疗顺序为2疗程POMB后使用ACE;此后POMB与ACE交替应用直到生化指标(HCG、AFP、PLAP(胎盘型碱性磷酸酶)、LDH)提示病情缓解。通常POMB应用3～5疗程。在生化指标缓解后,以OMB替代ACE,直到缓解持续约12周。各疗程间的间隔尽可能缩短(通常为9～11天)。如果ACE造成骨髓抑制导致下一疗程推迟,则此后的ACE中不再使用第1、2天的依托泊苷。 　　复发病例根据其复发时间是在完成铂类为主一线化疗后的半年内或以后分为铂类敏感或耐药两类。敏感患者仍可再予以铂类为主的大剂量化疗,耐药患者改用其他二线化疗药物。但通常效果不甚理想并且有较大毒性。故对于这类患者可考虑再次手术治疗,手术完全切除病灶后接受化疗可改善生存率。1.2　未成熟畸胎瘤　Ⅰa期Ⅰ级未成熟畸胎瘤预后很好,不需辅助化疗。Ⅰa期Ⅱ级或Ⅲ级肿瘤患者应加用辅助化疗。接受保守性手术联合铂类为主化疗患者的5年生存率为82%～%。有腹水的患者,不论病理级别何期也应给予化疗。以前最常用的联合化疗方案为VAC。但在一项GOG的研究中,在不满意的瘤体减灭术患者中,无复发生存率仅为75%。最近将顺铂加入到这类肿瘤的一线化疗方案中,常用的化疗方案为PVB和BEP。尚无直接比较这两种方案和VAC方案疗效的报道。但BEP对使用VAC后病灶持续存在或复发的病例有效。 　　GOG前瞻性地研究了3疗程BEP治疗肿瘤被完全切除的卵巢生殖细胞肿瘤Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者。总体来讲,患者可以耐受化疗毒性,93例非无性细胞瘤患者中91例接受了治疗,并且临床上无瘤生存。因此,BEP方案较VAC方案在治疗手术彻底的卵巢非无性细胞肿瘤上似乎效果更佳。由于一些肿瘤进展迅速,因此应当在手术后尽早开始化疗,最好在7～10天内。1.3　内胚窦瘤　所有内胚窦瘤患者均应接受辅助性或治疗性化学治疗。在常规应用联合化疗之前,该病的2年生存率仅为25%。应用VAC方案以后,2年生存率提高到60%～70%,提示大多数这类肿瘤对化疗敏感。另外,保守性手术联合化疗使得这类肿瘤患者能够象其他生殖细胞肿瘤患者一样保留生育功能。 　　对于内胚窦瘤,PVB方案更为有效,尤其是病灶未完全切除的患者。在GOG的研究中,只有20%残留转移病灶的患者对VAC治疗有完全反应,而60%在接受PVB治疗后完全缓解。而且此方案对VAC治疗失败的病例有效。POMB2ACE方案可用来治疗任何病理类型的高危型生殖细胞肿瘤。该方案采用了7种化疗药物以使耐药性发生的几率降到最低。耐药性通常与存在大块转移灶有关,POMB2ACE方案可用来治疗这类患者和肝、脑转移的患者。POMB方案仅有轻度的骨髓抑制作用,所以两个疗程间的间期通常可被控制在9～11天,最长不超过14天,故可缩短两个疗程间期肿瘤再生长的时间。持续48小时应用博来霉素可降低其肺毒性。通过最长9年的随访,未发现POMB2ACE方案存在长期的副反应。儿童发育正常,月经正常来潮,一些病例正常妊娠。 　　含有顺铂的联合化疗(BEP或POMB2ACE方案)也可作为内胚窦瘤的一线化疗方案。最佳化疗疗程数尚不明确。GOG采用3～4疗程化疗,每4周1次。I期或病灶被完全切除的病例可采用3疗程化疗,对于化疗前有肉眼可见的病灶残留的患者,在肿瘤标志物转阴性后再予以2疗程化疗。2　性索间质肿瘤 　　性索间质肿瘤罕见,约占卵巢肿瘤的5%。对于高危病例,目前尚无标准辅助治疗方案,放疗、化疗均有报道。2.1　颗粒间质细胞瘤　对大多数患者,单纯的手术治疗已足够,放疗和化疗只适用于复发或转移病例。没有证据显示辅助化疗可以预防疾病的复发。许多抗肿瘤药物曾被用于治疗转移和复发病灶。最有效的化疗方案似乎是BEP方案。在一项GOG研究中,Homesley等评价了BEP方案治疗无法完全切除的Ⅱ～Ⅳ期(16例)或复发(41例)卵巢颗粒细胞瘤和其他间质细胞肿瘤,接受BEP治疗后,37%(14/38)患者二探手术阴性,完全反应患者的中位病情进展时间为24.4月,61%患者出现Ⅳ级骨髓毒性。BEP被认为是毒性可被耐受的卵巢恶性间质性肿瘤的化疗方案。有人建议应用孕激素或抗雌激素药物,但仍无证据显示其有效性。对于复发病例,可采用顺铂为主的化疗方案。 　　晚期、复发性或转移性颗粒细胞瘤需要化疗,目前尚无标准的治疗方法。有报道采用CAP(环磷酰胺mg/m2第1天,多柔比星50～60mg/m2第1天,顺铂60～75mg/m分钟内静脉点滴,第1天)治疗复发性盆腔外转移颗粒细胞瘤,总体反应率为67%。化疗组无进展间期为24月,放疗组(只接受盆腔放疗)为8月。再次复发后给予以铂类为主化疗,5例患者中2例完全反应,2例部分反应,1例无反应。2.2　支持细胞-间质细胞瘤　应用放疗和化疗治疗持续存在的支持细胞-间质细胞瘤的报道较少,但有报道采用盆腔放疗和VAC化疗有一定效果。有报道采用BEP方案后,50%分化差的支持细胞-间质细胞瘤患者在治疗28月后仍无瘤生存,总反应率为83%。

◆卵巢恶性肿瘤化疗方案的实施与副反应的预防◆

卵巢恶性肿瘤患者在肿瘤细胞减灭术后,必须接受多疗程的正规系统化疗,才能杀灭小的残留癌灶以避免肿瘤复发或延迟复发的时间,这是治疗卵巢恶性肿瘤的基本原则。通过接受正规的系统化疗,卵巢恶性肿瘤患者的长期生存率已有很大的提高,部分病理组织类型肿瘤(如恶性生殖细胞肿瘤)患者还可达到治愈的目的,因此,化疗已经成为卵巢恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分和患者赖以长期生存的支柱。但是化疗不是随意简单的化学药物的组合,必须强调是“正规的系统化疗”,即应做到选择抗癌活性高、作用机制不同、有协同抗癌作用、且毒性不相重复的2～3个药物配伍组成有效的化疗方案,同时,还应注意药物的剂量强度、给药途径、间隔时间、化疗疗程数等也必须科学、合理。下面介绍目前常用于卵巢恶性肿瘤的化疗方案以及主要副反应的预防措施。1　用于卵巢上皮性癌的化疗方案1.1　顺铂加环磷酰胺(CP)　这是传统治疗卵巢上皮性癌的经典化疗方案,具体用法为,顺铂(DDP)75～mg/m2,1次,环磷酰胺(CTX)mg/m2,1次,均为静脉滴注,每3～4周重复1次,连用6～8次。 　　DDP的主要毒性为肾毒性,主要为肾小管,特别是远曲小管和集合管呈局部急性、灶性坏死,患者临床主要表现为尿中红细胞、白细胞与颗粒管型,血清尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)升高,24小时尿肌酐清除率(Ccr)降低。因此在临床应用中应特别注意以下几点以保护患者的肾功能:①药物应用0.9%氯化钠液稀释,化疗前及化疗过程中要水化利尿,患者每日的尿量不应少于ml;②DDP最好溶于3%的氯化钠溶液中静脉输注,因为DDP的顺式构型才具有抗癌活性,而DDP的羟化产物的抗癌活性低,且对肾脏的毒性大,大量的氯离子(Cl-)能稳定DDP分子上的氯基,抑制DDP在细胞外水解。增加血液中Cl-浓度,便增加了肾小管中的Cl-浓度,从而降低了其中的DDP的羟化产物,这样可以减小其肾毒性,同时高渗盐水也有利尿的作用。此外由于DDP的肾毒性使肾小管对镁离子的重吸收障碍,常导致低镁血症,据报道,第1疗程后约有41%的患者出现低镁血症,第6疗程后%的患者出现低镁血症,虽仅有10%的患者出现神经系统的症状,甚至昏迷,但还是应注意及时补充镁离子预防低镁血症的发生。可给予25%硫酸镁4ml加5%葡萄糖液ml静脉滴注,若有症状出现,应加量至血镁正常;③应用DDP的患者最好终身禁用氨基糖苷类抗生素,因为这类抗生素有可能诱发急性肾功能衰竭。 　　CTX进入人体后,先要在肝脏中经肝细胞微粒体酶系统代谢,分解出抗癌活性很强的磷酰胺氮芥,从而才能起到抗癌作用,因此CTX不能经腹腔给药。CTX的主要副反应是出血性膀胱炎、膀胱纤维化,甚至肾出血,这是CTX的代谢产物丙烯醛刺激泌尿道所引起的,虽然少见,但一旦出现即应立即或永久停药,以避免诱发膀胱癌、肾盂积水、膀胱尿道反流、肾癌等并发症。1.2　顺铂加表柔比星加环磷酰胺(CAP)　CAP方案是在上述CP方案中加入了多柔比星(ADM)或表柔比星(EPI)而组成,也是传统常用于治疗卵巢上皮性癌的化疗方案,具体用法为,DDP50mg/m2,1次,EPI50mg/m2,1次,CTXmg/m2,1次,EPI为静脉缓慢注射,每3～4周重复1次,连用6～8次。 　　ADM的主要副反应是心脏毒性,给患者造成的损害较大甚至死亡,故目前临床中多使用心脏毒性较小的EPI,但仍偶有患者出现心血管系统症状,其发生率和严重程度与药物的累积量成正比,常见心动过速等心率失常,但多为一过性且很快恢复;迟发的严重心力衰竭大多在用药半年以后或总剂量超过～mg/m2时发生,应注意这种严重心肌损害,有时可无任何先兆而突发,常规心电图不能监测到,医院可作心动图和血清肌酸磷酸激酶活力测定、左室喷射指数(LVEF)和PEP/LVEF比值等检查。1.3　紫杉醇加卡铂(PT)　PT方案是目前国内外推崇的治疗卵巢上皮性癌的首选一线化疗方案。具体用法为,紫杉醇(Taxol)～mg/m2,1次,卡铂(CBP)曲线下面积(AUC)=5或mg/m2,1次,均为静脉滴注,每3～4周1次,连用6～8次。 　　Taxol的主要毒性为超敏反应、心脏毒性及周围神经炎。其中尤以超敏反应需格外重视。超敏反应的发生率为11%～20%,多数为Ⅰ型变态反应。患者表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压,常见于用药后最初10分钟内。故患者用药时必须住院,使用前须备有抗过敏的药物以及相应的抢救器械,应用紫杉醇前12小时应口服地塞米松10～20mg;前30～60分钟用苯海拉明50mg肌内注射或口服;西咪替丁mg或雷米替丁50mg静脉滴注。后者是预防大剂量地塞米松可能引起的消化道应急性溃疡。 　　CBP的肾毒性较DDP有所减轻,主要表现为骨髓抑制,尤其是血小板减少,故要注意预防出血倾向。1.4　紫杉醇加奥沙利铂(PT)　将奥沙利铂(L2OHP)取代上述PT方案中的卡铂,即组成新的PT方案,这应该是目前治疗卵巢上皮性癌最理想的化疗方案,可用“豪华”二字形容,医院在开始应用,具体用法为:Taxol～mg/m2,1次,L2OHPmg/m2,1次,均为静脉滴注,每3～4周1次,连用6～8次。 　　L2OHP的优越性在于无肾毒性,主要毒性为周围神经炎,患者常感四肢麻木、感觉迟钝和(或)感觉异常,应避免接触冷水,以免加重症状。同时,应以患者神经系统不良反应的持续时间和严重程度为依据调整L2OHP的剂量,当开始出现疼痛和(或)功能障碍时,应减少其剂量25%,如减量后没有改善,应停止治疗,当症状完全或部分消失后,仍可全量或量给药。L2OHP与CBP只能用5%的葡萄糖液稀释,因为二者在0.9%氯化钠液中将有部分分解成DDP,从而出现肾毒性。 　　最近,新的紫杉醇类药物多西他赛(docetaxel),又称多西紫杉醇、泰素帝,已经开始用于卵巢癌的治疗,其抗瘤谱较紫杉醇广,二者之间具有不完全交*耐药性。主要副反应为液体潴留综合征和过敏反应,故在用药前1日应开始口服地塞米松(每次8mg,每日2次,连用3～5日)。在使用本药的最初几分钟内,可能发生过敏反应,如患者仅表现为面部潮红或局部皮肤反应,则不需要停止治疗。但如发生严重过敏反应,患者表现为收缩压下降超过30mmHg、支气管痉挛或全身皮疹(红斑),则需立即停止给药,并给予对症处理。多西他赛的常用剂量为75mg/m2,1次,静脉滴注,可用其取代上述化疗方案中的紫杉醇。2　用于卵巢恶性生殖细胞肿瘤的化疗方案2.1　博来霉素加依托泊苷加顺铂(BEP)　BEP方案是目前治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤的首选化疗方案。具体用法为,博来霉素(BLM)15mg,缓慢静脉滴注或肌内注射,每日1次,连用3天,依托泊苷(VP16)mg/m2,每日1次,连用3天,静脉滴注,DDP20mg/m2,每日1次,连用5天,静脉滴注,每3～4周1次,连用4次。BLM的主要副反应为肺纤维化与发热。为防止肺纤维化,BLM的最大累积量为mg/m2,或终身剂量不超过mg。70岁以上老年患者、肺功能不全、发热患者、接受肺部放疗者应慎用。应用BLM前,先服用吲哚美辛50mg可减轻发热反应。用药期间应特别注意有无间质性肺炎和肺纤维化症状,并应多次进行胸部X线检查及动脉血气分析,一旦出现肺毒性症状,应马上停药,并给予右旋糖酐静脉滴注等进行紧急处理,必要时给予激素治疗,以免病情恶化。 　　VP16静脉滴注速度过快(每次给药时间低于30分钟),患者可出现皮疹、寒战、发热、支气管痉挛、呼吸困难等过敏反应。一旦出现上述症状,则应立即给予抗过敏处理,必要时停止用药。国外文献报道VP16的副反应比较严重,如患者可出现毛细血管渗漏综合征(capillaryleaksyndrome)、心绞痛、心肌梗死、血栓性静脉炎、充血性心力衰竭和低血压、手足综合征等,但这些症状在国内似较少见,笔者应用VP16已有15年的经历,也未见上述副反应,但还是应提高警惕。2.2　博来霉素加长春新碱加顺铂(BVP)　BVP方案也是治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤的常用化疗方案,其疗效与BEP方案相当,但由于长春新碱(VCR)的副反应较明显,因此,逐渐被BEP方案所取代。具体用法为,博来霉素(BLM)15mg,缓慢静脉滴注或肌内注射,每日1次,连用3天,VCR2mg,每日1次,连用2天静脉滴注,DDP20mg/m2,每日1次,连用5天,静脉滴注,每3～4周1次,连用4次。 　　VCR的主要副反应为神经毒性,患者可出现四肢麻木、腱反射消失、麻痹性肠梗阻、腹绞痛、脑神经麻痹等症状,常持续较长时间,发生率与单剂量与总剂量有关。用药期间应注意观察,当患者出现严重的四肢麻木、膝反射消失、麻痹性肠梗阻、腹绞痛、心动过速、脑神经麻痹时,即应根据情况停药或减量。3　用于卵巢性索间质肿瘤的化疗方案3.1　顺铂加表柔比星加环磷酰胺(CAP)。3.2　博来霉素加长春新碱加顺铂(BVP)　卵巢性索间质肿瘤中最常见的是卵巢颗粒细胞瘤,其生物学行为界于卵巢上皮性癌与恶性生殖细胞肿瘤之间,因此,目前文献报道多采用治疗卵巢上皮性癌与恶性生殖细胞肿瘤的化疗方案,其中以CAP与BVP方案最为多见。 　　以上简要介绍了常见化疗方案中化疗药物的一些具有个性的副反应及其处理方法。化疗药物所共有的副反应,如骨髓抑制、消化道反应等的处理已为大家所熟知,本文不再赘述。