he4卵巢癌检测新型标志物

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，其病发藏匿，约75%的患者救治时已为中晚期，预后较差，其病死率居妇科恶性肿瘤之首。

由于缺少特异性临床症状，唯一19%的卵巢癌患者是在肿瘤外侵前得到诊断及有效医治。

在过去20年间，虽然卵巢癌的医治手段取得了进步，却未明显提高卵巢癌的治愈率。考虑到卵巢癌初期与晚期医治预后的差异，寻觅一个能够在初期发现卵巢癌的诊断方法具有重要的临床意义。

血清肿瘤标志物具有取样方便及可重复检查的特性，使其在肿瘤诊断中具有不可替换的优势。

目前实验室诊断卵巢癌的经常使用标志物为CA，其在卵巢癌诊断中有较好临床意义，但同时也存在一些不足。

近年来学者们还发现了其他卵巢癌标志物（见表），其中人附睾蛋白4（HE4）为目前卵巢癌实验室检测的研究热门。笔者就此进行简述。

表与卵巢癌相干的部份肿瘤标志物

CA（糖类抗原）

CA15－3（糖类抗原15－3）

CA72－4（糖类抗原72－4）

CA19－9（糖类抗原19－9）

CEA（癌胚抗原）

SMRP(可溶性间皮瘤相干肽)

Prostasin(前列腺分泌的一种丝氨酸蛋白水解酶)

Inhibin(抑制素)

Osteopontin(骨桥蛋白)

HE4（人附睾蛋白4）

Mesothelin(间皮素)

EGFR（表皮生长因子受体）

1、HE4的生物学特性

人附睾蛋白4（又称人类上皮细胞分泌蛋白4，HE4）,由柯克霍弗（Kirchhoff）等于年通过cDNA筛检在附睾组织中发现。HE4蛋白包括2个守旧的乳酸蛋白基团。对HE4的氨基酸序列分析后发现，其具有大序列的奇数半胱氨酸片断，这也预示HE4可能与蛋白间的相互作用有重要联系。HE4基因位于人基因组染色体20q.1。

2、HE4检测技术的发展

多项研究通过微阵列及基因表达水平证实，HE4在卵巢癌组织中过表达，在正常组织中表达正常，因此，HE4可能为诊断卵巢癌的潜伏标志物。

赫尔斯卓姆（Hellstrom）等将HE4基因表达片断与人Ig抗体Fc段进行杂交，应用此种基因表达的融会蛋白免疫小鼠，终究得到2种能够特异性结合HE4的抗体，用这类单克隆抗体构建了酶联免疫吸附实验体系检测HE4血清水平。尔后，肖勒（Scholler）等将携带融会基因的质粒转导进入二倍体酵母通过二酰化构建成生物质体，将得到的HE4检测方法与多抗体方式进行比对，检验其卵巢癌诊断效力，终究得到了稳定、可靠的HE4水平检测方法。

3、HE4在卵巢癌诊断中的价值

穆尔（Moore）等将HE4与CA及其6种标志物进行联合检测，对67例卵巢恶性肿瘤和例卵巢良性疾病患者的血清样本进行分析，发现HE4作为单独标志物取得了最高的敏感度。当特异度设定为95%时，其敏感度为72.9%，而CA的敏感度仅为43.3%。另外，在比较标志物组合的诊断效应时，CA与HE4组合在设定的特异度上取得了最高的敏感度，而HE4联合其他标志物对诊断效力的提高十分有限。

为了验证HE4诊断初期卵巢癌的价值，研究者特别分析了诊断卵巢癌I期患者时各标志物的作用。HE4的诊断灵敏度一样高于CA，而将CA与HE4联合使用时，该组合的诊断灵敏度也低于HE4单独使用时的结果。

蒙塔尼亚娜（Montagnana）等研究发现，卵巢癌产生后，HE4的升高与分泌比CA更早。其研究显示，国际妇产科协会（FIGO）卵巢癌分期Ⅰ期患者的HE4水平显著高于良性对比组，而在约40%的患者中未检测到CA的升高。HE4初期诊断卵巢癌的敏感度到达82.7%，而CA只有45.9%。

蒙利娜（Monlina）等的研究指出，对卵巢癌的初期诊断，HE4具有更好的敏感度，而CA在卵巢癌晚期病例的检测中敏感度更好。HE4单独作为卵巢癌标志物的缺点在于其假阴性到达20.7%。

胡赫蒂宁（Huhtinen）等发现，将HE4与CA联合使用时，敏感度（92.9%）高于任意单独使用的标志物（HE4为78.6%，CA为74.6%）。该研究发现了CA与HE4在卵巢癌诊断运用的侧重——CA升高同时未见HE4升高的病例常预示着肿瘤类型为子宫内膜样肿瘤，HE4升高未见CA升高的病例常预示为卵巢上皮类肿瘤。

4、ROMA指数用于卵巢癌诊断

为了将HE4与CA更好地联合应用于卵巢癌的临床诊断。Moore在年提出ROMA指数这1概念。

ROMA是将患者血清HE4、CA水平及绝经与否联合构建的相关系数，其基于前期的多中心联合实验结果。未绝经组的预测系数：PI=-12+2.38×LN（HE4）+0.×LN（CA）；绝经组的预测系数：PI=-8.09+1.04×LN（HE4）+0.×LN（CA），其中LN表示自然对数。

为了到达实际临床需求，研究者选定特异度为75%，未绝经组和绝经组的系数临界值分别设为12.9%和27.8%。Moore在研究中得到，ROMA指数鉴别卵巢癌与良性疾病时敏感度到达94.3%，同时在鉴别卵巢癌Ⅰ期和Ⅱ期病例时敏感度也到达85.3%。

在Moore提出ROMA指数这1概念后，多个研究团队通过各自独立的实验证明了ROMA指数在卵巢癌临床诊断上的价值。也有研究者提出了一些问题。

Monlina在其年最新的研究中发现，ROMA指数的诊断价值在绝经组更高；而在未绝经组，ROMA指数假阳性较高。ROMA指数并未显著提高HE4的检测效力。

Montagnana在研究中一样得到，ROMA指数在绝经后组中检验效力更好。研究者指出，ROMA指数逻辑回归得到的公式可能隐藏了CA的效应，提出在不同检测方法、不同人群中HE4及ROMA指数的临界值需要重新设定。这也提示针对不同人群应设定相应的诊断临界点，以提高HE4在卵巢癌诊断中的作用。

5、HE4用于判断卵巢癌预后

除检测初期卵巢癌，最新研究还证明，HE4也是判断卵巢癌预后的良好指标。佩克（Paek）报导指出，HE4升高组的卵巢癌患者无进展生存期（PFS）为20.1个月，而未见HE4升高患者的PFS为24.2个月。研究表明，血清HE4升高与卵巢癌晚期患者相干，并且是判断卵巢癌医治后预后的独立因素。

孔（Kong）等研究发现，HE4血清水平与临床分期有直接关系，血清HE4高表达常预示着肿瘤有更加凶险的侵袭性。其研究结果证明，HE4血清高表达与低表达组在预后上有着明显差异。

另外，Havrilesky对27例卵巢癌复发患者血清检测后发现，HE4判断复发敏感度到达96%。研究证明血清HE4与卵巢癌患者的病理类型、分化程度及临床分期相干，且血清HE4高水平患者预后不良。

结语

HE4不但可用于卵巢癌的初期诊断与鉴别，也可作为卵巢癌患者预后标志物，这对卵巢癌患者术后选择积极的医治方式，实现个体化医治，终究提高卵巢癌患者生存率具有重要价值。

需要指出的是，虽然HE4与肿瘤的进展、医治的效果有着直接联系，可以在临床上用于医治监测和预后判断，但HE4作为新的肿瘤标志物还存在一些问题，如临界值的界定及与CA联合运用二者的界定问题。相干研究还将继续。

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