文峰聊CNS利用蛋白质基因组学描述

基因组学，是研究生物体基因组的结构、结构和功能、及基因之间相互关系的学科，主要包括：基因组作图，核苷酸序列分析、基因定位、基因功能分析等。蛋白组学，是从整体水平上研究细胞内蛋白质的组成、结构及其活动的规律的科学。基因组学和蛋白组学是目前临床研究的两个强大的工具，那么，如果将这两种工具结合起来应用会有多强大的功能呢？

今天我们要介绍的就是一篇将基因组学和蛋白组学结合应用的文章，发表在Cell上的“IntegratedProteogenomicCharacterizationofHumanHigh-GradeSerousOvarianCancer”即利用蛋白质-基因组学描述人高级别浆液性卵巢癌

为了提供详细的与卵巢癌相关的分子组成和基本机制，研究人员对先前被TCGA分析过的例卵巢肿瘤进行了一个全面的基于质谱的的分析，其中例为高级别浆液性癌（HGSCs）。研究人员整合了蛋白质组信息与基因组数据得到了一些对卵巢癌的新认识，如不同的拷贝数突变对蛋白质组的影响，与染色体不稳定性相关的蛋白，不同的基因组重排最后集中的信号通路，和与短的总生存期（总生存期3年）最相关的因子。特定蛋白的乙酰化与同源重组缺陷相关预示了一个潜在的对病人进行分层治疗的方法。这些发现不仅提供一个宝贵的资源，还提供了一种看法：体细胞基因组驱动癌症蛋白组并且与蛋白及转录前修饰水平及临床结果相关。

研究人员利用基于iTRAQ联合串联质谱的蛋白测量和鉴定技术，鉴定出例高级别浆液性癌（HGSCs）肿瘤样品中的种蛋白，并且选择研究了这些样品中常见的种蛋白。将这些蛋白与mRNA进行配对分析，发现79.4％的mRNA与蛋白配对具有强相关性，其中代谢途径与干扰反应显示高mRNA-蛋白的相关性，而一些含量丰富、高度稳定的与管家功能及非固有功能相关（核糖体，mRNA剪接，氧化磷酸化，补体和凝血级联反应）的mRNA-蛋白相关性差（图1）。说明了生物学功能相关的蛋白较多被mRNA调节，而一些基础功能相关蛋白则较多被转录后机制调节。

近期对mRNA丰度的研究通常将HGSC转录类型可分为分化、免疫反应、间质化和增生。为了建立一个无偏差的HGSC的分子分类学，研究人员使用来自个肿瘤的蛋白数据来确定可能对未来研究有用的亚型。结果发现蛋白组也表现出明显的对应于间质化，增生，免疫反应，和分化这四种亚型（图2）

染色体不稳定是HGSC的标志并且也可能是HGSC的病因，可以通过每个肿瘤中广泛的拷贝数变化（CNAS）来标记。CNAs可以影响在同一位点的蛋白丰度（顺式作用，可能也有反式作用）。而假设CNAs有强的反式作用则更能引出分子亚型及更有选择性优势，为了去识别对蛋白表达有更广泛作用的CNA区域。研究人员用个CNA位点与全球蛋白质组学数据配对，其中个（占0.72%）配对表现出显著相关性，研究人员对mRNA做了相同的分析，结果发现只有很小一部分的CNA/mRNA对表现出相关性。当对已知的发生拷贝数变化的基因组区域进行比较时，研究人员发现2号、7号、20号和22号染色体的部分区域导致多种蛋白的丰度发生变化。（图3）研究人员之后对这多种蛋白进行更加仔细的研究揭示出其中的很多蛋白参与细胞运动和免疫系统功能，其中这两种过程参与癌症恶化。

为了研究CNA产生的信号与病人生存率是否相关，研究人员用TCGA建立了一个总生存率模型。用了图三中发现的2号、7号、20号和22号染色体上的4个最具影响的CNA区域来预测患者预后，发现62%病人结果和预测是一致的（不管是高还是低的信号）（图4），并且其预测能力与肿瘤分期，肿瘤分级，患者的年龄，手术结果，和铂状态的影响都没有关系。

染色体不稳定的程度可以用计算染色体不稳定性（CIN）指数来表现。研究人员挑选了种与CIN相关的蛋白来研究他们的CNAs数量。发现CHD4与CHD5蛋白有很高的CNAs量（图5），而CHD4与CHD5蛋白与染色质结构相关。

故研究人员基于肿瘤修复受损DNA的能力（同源重组缺陷），并以包括BRCA1、BRCA2和PTEN在内的一些基因改变（长期与提高癌症风险和严重程度相关的突变）为特征，挑选出了个样本。基于患者的总生存时间选择了84个样本。应用（DDN）分析确定了30种在HRD和非HRD肿瘤中共表达模式不同的蛋白网络。这些模块中的一些蛋白质是能参与组蛋白乙酰化和去乙酰化，例如，HDAC1、RBBP4，RBBP7，EP和Hus1，并且发现组蛋白H4的K12和K16在HRD和非HRD中的乙酰化水平差距很大（图6）

最后，研究人员对长生存期病人和短生存期病人的几条相关的重要通路的CNA、mRNA水平，蛋白和磷酸化水平进行了分析（图7A）。并且画出了PDGFRβ通路中的重要元件及其mRNA、蛋白质的变化趋势及磷酸化水平（图7B）。

我们知道基因在癌症产生中发挥着作用，但是基因经常只是一个起始点，基因转录为RNA，然后RNA再翻译为蛋白。这些蛋白的活性存在显著差异，其中很多蛋白发生的变化影响它们的功能及其与其他蛋白之间的相互作用。这篇文章在基因组之上添加有关蛋白质组的信息，将蛋白质组学与基因组学结合在一起，提供了全新的信息维度，让我们获得对癌症的新认识，同时提供一种有价值的资源以便科学界能够用来提出关于这些疾病的新假设，以及治疗它的手段。我们相信蛋白质基因组学终有一天会被证明是一种强大的临床工具，使得人类能够横跨癌症基因组学与临床效应之间巨大的知识鸿沟。