新诊断晚期卵巢癌患者先手术还是先化疗

先期化疗和先期手术在新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效比较，一项开放式随机对照非劣效性临床试验。

　　背景

　　·卵巢癌是死亡率最高的妇科肿瘤

　　·缺乏早期筛查手段，大于75%的卵巢癌发现时已经是晚期（FIGOⅢc/Ⅳ），五年生存率低于25%

　　·晚期卵巢癌主要的治疗方法是细胞减灭术+铂类化疗

　　·观察性研究表明：术后残留肿瘤越少，预后越好。但是由于手术人员专业性的限制，残留肿瘤难以避免

　　·通过临床实践的观察，对铂类敏感的患者来说，先使用铂类化疗，再进行手术可以有效地缓解症状，提高手术的满意程度，降低并发症的发生率。

　　·但是先期化疗的效果一直存在争议

　　·对于怀疑有晚期卵巢癌的患者，国际通用的标准是进行肿瘤细胞减灭术，并辅以术后铂类药物化疗。

　　目的

　　·本文目的在于探究使用新辅助化疗后，再进行手术能否成为安全而有效的替代治疗方案。假设：先期化疗+延期手术与直接手术的方案相比，并不改变患者的生存率，但是可以降低手术并发症。

　　方法：研究设计及参与者

　　·设计：multicentre,randomisedphase3trial

　　·地点：UKandNewZealand

　　·经伦理委员会批准，数据监测委员会监督

　　·研究对象：经临床确诊，或影像学提示盆腔包块合并盆腔外病变，符合FIGOIII/IV期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的女性患者。

　　·CA/CEA＞25，否则应排除消化道肿瘤

　　·患者签署知情同意书

　　方法：程序

　　·筛查：影像学和生化检查

　　·手术组：减灭术+6个月化疗

　　·化疗组：3个月化疗+减灭术+3个月化疗，化疗前取活检

　　·化疗方案：根据个体情况选择①6个周期的卡铂AUC5或AUC6，加紫杉醇mg/m2，间隔时间为3周。②替代的卡铂联合方案。③卡铂AUC5或AUC6单一疗法。

　　·化疗方案在随机分配前即决定好

　　·手术均由专业的妇科医师实施，减灭标准为消除肉眼可见病灶，按照相同的流程进行。

　　·化疗效果通过测定CA来评定

　　·随访：9个月之内每月查一次CA，之后2年3个月查一次，之后3年6个月查一次，过后可改为1年查一次直至死亡。化疗三个周期后复查影像学，过后只有出现临床症状或CA升高时才复查。使用EORTC（癌症患者生存质量量表）和卵巢癌患者生存质量量表评估生存质量，在分配治疗方案前、化疗后和化疗结束后6个月和12个月分别测量一次。

　　·结局指标：总生存期OS、无进展生存期PFS、生存质量

　　结果

　　·年5月1日-年8月30日，共纳入人，2人脱落，人手术组，人化疗组，组间基线均衡可比。

　　·截止到年5月31日，人中共人死亡（手术组，化疗组），其中人死于卵巢癌（72%）。

　　·3年生存率：手术组32%，化疗组34%；中位生存期：手术组22.6月，化疗组24.1月；无进展生存期：手术组12.0月，化疗组10.7月。HR均在非劣效介值中，证实化疗组疗效不劣于手术组。

　　非劣效性试验

　　·传统的RCT试验常常采用安慰剂（placebo）作为对照，以证实某干预措施的有效性。称为“优效性试验”。如果有现成的疗效肯定的药物，仍用安慰剂对照做临床试验，会面临伦理上的困难。

　　·以临床上使用的标准治疗方法作为对照，来是证实某干预措施效果不比对照措施差，即“非劣效”，这种临床试验称为非劣效性试验。

　　·非劣效性试验需要设定一个“非劣效介值”（non-inferiorityboundary），即临床上可接受的最大治疗效果差值，并行假设检验。

　　结果

　　·肿瘤减灭术的效果：

　　·残留病灶＜1cm：手术组41%，化疗组73%，p=0.

　　·无肉眼残留病灶：手术组17%，化疗组79%，p=0.

　　·生存质量评估：

　　·治疗前（基线）：手术组48.4，化疗组52.3

　　·治疗后6个月：手术组61.5，化疗组69.1

　　·治疗后12个月：手术组61.8，化疗组67.5

　　·综合基线进行统计分析，化疗组生存质量得分稍高于手术组，但是差异无显著性

　　·术后并发症：

　　·手术组（24%）略高于化疗组（14%），p=0.

　　·最常见的并发症为出血

　　·与手术组相比，化疗组住院时间缩短，术后28天内死亡例数下降，均有统计学意义

　　讨论

　　·对于晚期卵巢癌患者，与传统的肿瘤细胞减灭术+化疗的方案相比，新辅助化疗+减灭术+术后化疗的方法具有以下特点：

　　·治疗效果不劣于肿瘤减灭术+化疗的方案

　　·不改变患者生存期

　　·提高减灭术的满意率

　　·降低术后（28天内）死亡率，减少术后并发症的发生

　　·有提高患者生存质量的趋势

　　·结论：新辅助化疗+减灭术+术后化疗是一种安全有效的替代治疗方案。

　　·优点：本研究为一项大样本、多中心、标准的随机对照临床试验，提供可靠的临床证据。本研究结果与之前其他机构进行的RCT临床试验结论基本一致。

　　·不足：减灭术满意率仅为41%，平均手术时间为min。纳入标准存在选择偏倚，年龄大、严重程度高。

　　争议

　　·新辅助化疗后行间歇性细胞减灭术的做法目前仍有争议。对于肿瘤较大的、无法手术的III～IV期患者可考虑进行新辅助治疗（1级证据），但须由妇科肿瘤专科医生确定。

　　·化疗前必须有明确的病理诊断结果（可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺获得）。

　　·NCCN专家组认为，在把新辅助化疗作为有潜在切除可能的患者的推荐治疗方法之前，还需要更多的研究数据。在美国，先做肿瘤细胞减灭术然后再化疗仍是最先考虑的治疗方法。

作者：黄文倩（译者）来源：《柳叶刀》Volume,Issue,18–24July,Pages–

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