只跟乳腺癌卵巢癌相关BRCA基因没你想的

为何家中癌症频发？

是不平凡的一年，对于吕女士来说，更是如此。先是舅舅和母亲，陆续被诊断出前列腺癌和卵巢癌，接着，去年确诊胰腺癌的哥哥也因病离开……

家系中，不同癌种，接踵而至，也唤起了吕女士20年间不曾轻易触及的记忆。20年前，52岁性格温柔，无不良习惯的母亲突然查出乳腺癌，这让吕女士百思不得其解。

经历了一番心态的调整，母亲在吕女士的悉心陪伴和鼓励下完成了手术和术后化疗。5年，10年，20年，时间抚平了心态曾经崩坍过的痕迹，也让人忘却了曾经有过的病痛。但20年后，72岁的母亲有幸逃离了乳腺癌的魔掌，却再次面临晚期卵巢癌的致命威胁。

深夜，吕女士敲击着键盘，在不同的网页间切换，“家族”、“遗传”等字眼让吕女士心态坐上了无休止的过山车，清醒的头脑陪伴着疲惫的身躯，在不受控制的焦虑中，度过了一晚又一晚。

经过检测前的遗传咨询，吕女士了解到，家系中很可能存在“缺陷基因”，虽然妈妈、哥哥、舅舅患的是不同癌症，但极有可能是同一个“缺陷基因”导致。如果妈妈找到了遗传基因层面的罪魁祸首，那她本人会有50%的概率遗传到这个会导致多种癌症易感易患的“缺陷基因”。

虽然进行基因检测意味着命运的宣判，但是检测前的沟通早已让吕女士心中的疑惑消除。“缺陷基因”的携带并不意味着%患癌，即使不幸携带了，目前也有密切的筛查方案和预防措施。在癌症面前，拥有主动权比每天担心它的降临更让人心安。

基因检测锁定家系成员频频患癌的“元凶”

在科学认识了遗传性肿瘤，充分了解各种可能检测结果及其影响之后，吕女士的母亲优先抽血进行了遗传性肿瘤的基因检测，结果显示，母亲存在BRCA2胚系基因的杂合致病变异（母亲与生俱来的2份BRCA2基因中，有一份发生了有害变异，另一份无有害变异，因此其后代每个个体不论男女，均有50%的几率遗传到那份BRCA2的有害变异）。

家系验证精准筛选肿瘤高风险人群

经过家系验证，吕女士没有遗传到母亲的“坏基因”，然而患了前列腺癌的舅舅和舅舅的女儿均存在与吕女士母亲相同的BRCA2致病变异。结合家系图分析，由于哥哥因胰腺癌去世，推测很可能遗传到了其母亲的“坏基因”，因此也建议吕女士哥哥的儿子进行了验证，结果显示，哥哥的儿子也有家系的这个“坏基因”。由于这种坏基因一般不会隔代遗传，而吕女士没有遗传到，因此其后代则无需担心家系“坏基因”的影响。

图：吕女士家系图谱

靶向药物带给母亲和舅舅长期生存希望

目前，针对BRCA胚系有害变异的晚期卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌均获批了靶向药物——奥拉帕利。吕女士母亲在手术、化疗后，已经开始服用奥拉帕利，期间并无明显副反应，看到靶向药物优异的临床研究数据，吕女士也看到了母亲长期生存的希望。另一好消息，这个药物会使BRCA胚系有害变异的多种癌症均可能获益，因此舅舅也准备要用。在靶向药物面前，癌症也开始变得温柔。

靶向药物获批情况举例：

?FDA批准奥拉帕利用于携带胚系或体系BRCA1/2有害变异的晚期上皮性卵巢、输卵管癌或原发性腹膜癌患者含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的一线维持治疗，SOLO1研究显示，奥拉帕利可显著延长携带BRCA有害变异的新诊断晚期卵巢癌的无进展生存期，降低疾病进展或死亡风险达70%，60%使用奥拉帕利维持治疗的患者在3年时仍未发生疾病进展，安慰剂组为27%。另外铂敏感复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的二线维持治疗也已经获批。

?FDA批准奥拉帕利在新辅助/辅助治疗方案或转移性疾病背景下，用于接受过化疗治疗的携带BRCA胚系致病或疑似致病变异HER2阴性的转移性乳腺癌患者的治疗，研究显示，服用奥拉帕利组患者的中位无进展生存期为7个月，而化疗组患者的中位无进展生存期为4.2个月。

?FDA批准奥拉帕利用于在接受含铂化疗后至少16周，未出现疾病进展的携带有害/疑似有害BRCA胚系突变转移性胰腺癌患者的维持治疗，研究显示，服用奥拉帕利组患者的中位无进展生存期为7.4个月，而对照组为3.8个月，疾病进展风险降低了47%。

?FDA批准奥拉帕利用于治疗在恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后疾病进展的携带胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因（BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）致病或疑似致病的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，在携带BRCA1/2或ATM基因有害变异的mCRPC患者中，奥拉帕利使死亡风险降低了31％，将患者总生存期提高到了19.0个月，而恩杂鲁胺或阿比特龙组患者的总生存期为14.6个月。

癌症面前，不要放弃主动权

BRCA有害变异不仅仅是乳腺癌和卵巢癌而已！

BRCA基因与生俱来的有害变异会增加女性罹患乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌等风险，而对于男性来说，则主要增加前列腺癌、乳腺癌（是的，男性也有乳腺，也可能会患乳腺癌），胰腺癌等风险，BRCA2有害变异的个体也可能会增加眼睛/皮肤的黑色素瘤风险。另外在胃癌和肠癌等癌症患者中也有BRCA有害变异的检出，但相关性仍需进一步研究证实。

有研究表明：

对于女性BRCA1、BRCA2有害变异携带者来说：

乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌等风险增加

乳腺癌发病风险从21-30岁开始迅速增加，一生中（到80岁过程中）乳腺癌累积风险分别为72%和69%，差异不大

一生中（到80岁的过程中）卵巢癌累积发病风险分别为44%和17%，BRCA1携带者的发病风险高于BRCA2携带者，且BRCA1有害变异携带者卵巢癌风险增加年龄段早于BRCA2有害变异携带者8-10年

图：BRCA有害变异女性携带者的癌症累积风险

对于男性BRCA1、BRCA2有害变异携带者来说：

前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌等风险增加

BRCA2有害变异携带者整体患癌风险（28.4%）高于BRCA1有害变异携带者患癌风险（12.4%）

BRCA有害变异携带有必要对相关癌症进行早期筛查，尤其是BRCA2有害变异携带者

图：BRCA有害变异男性携带者的癌症累积风险

没有人应该独自面临遗传性肿瘤高风险

舅舅的女儿和哥哥的儿子也进行了详细的遗传咨询，在充分了解各种风险和管理措施之后，吕女士决定陪着他们一起走上癌症早期筛查和预防之路，对于舅舅的女儿，目前已经52岁，由于卵巢癌尚无明确的早期筛查方案，而预防性的输卵管和卵巢切除术可以降低癌症发病风险，因此其已经跟临床专家详细探讨预防性输卵管和卵巢切除的利和弊，近期准备手术，另外，也会定期通过彩超，核磁等方式筛查乳腺，胰腺。而哥哥的儿子也有意愿通过辅助生殖技术来避免把家系“坏基因”再遗传给下一代，同时会注重前列腺（直肠指检，血清学PSA的监测等），乳腺，胰腺等方面的筛查，远离不良生活习惯。

唯一遗憾的是，吕女士再没有机会提醒爱吸烟爱喝酒的哥哥进行癌症筛查和预防，如果能有如果，她会选择更早地去了解遗传性肿瘤基因检测。

或许，有类似吕女士的家庭也正在经历癌症，或者，我们再多一些了解，就可以拯救一个家系。

对于有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等相关家族史或者疾病史的人群，需进一步了解遗传性肿瘤的基因检测，尤其是BRCA基因。基于目前国内外的报道，BRCA基因有害变异在上述疾病中的占比：

乳腺癌：5%-10%

卵巢癌：20%-30%

胰腺癌：4%-7%

前列腺癌：约11.8%的患者携带胚系有害变异，其中BRCA2为5.3%，ATM为1.6%，CHEK2为1.9%，BRCA1为0.9%，RAD51D为0.4%，PALB2为0.4%

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参考信息：

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