复发性卵巢癌ldquo大起底rdq

年3月20日，妇科肿瘤专场再次开启。本期直播的特邀嘉宾为：医院王丹波教授和医院姚书忠教授，中山大学肿瘤防治中心黄鹤教授担任主持嘉宾。三位教授做客“瞭望塔台”直播间，就“复发性卵巢癌治疗策略”展开深入浅出的讨论和答疑。

一、复发性卵巢癌分类和治疗目标

卵巢癌作为恶性程度最高的妇科肿瘤之一，复发几率极高，其复发后的治疗选择比较复杂，一直都是临床上讨论的热点。对于复发性卵巢癌的分类，王丹波教授指出，因卵巢癌采取含铂化疗的全身治疗，通过参考无铂间期，根据对铂类的敏感程度，可分为铂敏感复发卵巢癌（无铂间期6个月以上）和铂耐药复发卵巢癌（无铂间期6个月以内）；其中铂耐药又可分为原发性耐药和获得性耐药。卵巢癌患者中大部分患者终将变为铂耐药复发。姚书忠教授表示，复发性卵巢癌的治疗目标，应该以降低肿瘤负荷、延长患者生存、改善/维持生活质量以及控制疾病症状为治疗目标。

二、二次减瘤术在复发性卵巢癌治疗中的应用

王丹波教授认为二次减瘤术对于复发卵巢癌中的应用值得探讨，要注意以下几个原则：对于铂敏感复发患者来说手术效果好于铂耐药复发患者；术前应进行全面评估，明确复发病灶的可手术性；区别于初始手术，二次手术以切除复发肿瘤病灶为目的，只有达到R0切除，患者才有可能从手术中获益。其中DESKTOPIII研究显示二次手术可延长PFS，尤其R0患者，非手术组与手术+化疗组的中位PFS分别为14个月和19.6个月；GOG研究R0患者可延长PFS（18.9vs16.2个月)，但非R0患者不能延长，OS则无获益（56.0vs37.8个月）；因此目前临床上行二次减瘤术对于OS获益仍存在较大争议，需慎重。姚书忠教授表示，患者术前评估是能否实施二次减瘤术的关键。适合二次减瘤手术的患者特征一般为以下几点：复发时间＞6-12个月；可完全切除的孤立病灶；无腹水以及患者状况可耐受手术等。

三、铂敏感复发性卵巢癌化疗方案总体原则

姚书忠教授表示铂敏感复发的卵巢癌，可选择的方案仍应是以铂类为主的化疗：如卡铂+紫杉醇（过敏可换白蛋白紫杉醇）、卡铂+脂质体阿霉素（PLD），卡铂+吉西他滨、顺铂+吉西他滨等方案可选择联合贝伐珠单抗。而对于出现铂类化疗药物过敏的情况，王丹波教授认为：首先做好预防药物反应的准备，如化疗出现低血压的患者注射肾上腺素、出现过严重过敏反应的患者避免使用等；临床上更常见的是紫杉醇类药物出现的过敏，也有较好的处理方式，患者往往通过减缓输注速度重新输注，再缓慢增加速度，通常可耐受。

但铂类药物的过敏与之不同，往往与化疗使用的疗程数呈正相关，因此，对于铂敏感复发的卵巢癌，随着治疗时间推移，产生铂类药物过敏的风险随之增加，临床上应对患者可能出现的铂类药物过敏进行充分评估以及知情告知。临床中对于发生过铂过敏的患者，用药前先进行皮试；轻微铂过敏反应，减缓输注速度可能造成严重反应；发生过严重过敏反应的药物，应不再使用，除非医生对此有成功的脱敏经验；发生过过敏反应的药物，患者再次使用时，每次使用前都应进行脱敏处理。

四、铂敏感复发性卵巢癌能否使用靶向药物替代化疗

目前有部分学者提出去化疗的概念，以靶向药物替代化疗，在相同疗效下减少治疗的毒副作用，王丹波教授表示化疗目前情况下是不可缺少的，并详细介绍了铂敏感复发的卵巢癌中可使用靶向药物。她讲解到目前治疗还限于贝伐珠单抗以及PARP抑制剂的使用，PARA抑制剂问世之前，NCCN指南建议应用贝伐珠单抗，该药用于维持治疗可减少耐药的复发风险，可单药或联合化疗；用于非维持治疗的单药治疗，PARP抑制剂包括三种，奥拉帕利用于BRCAm且既往接受过二线及以上化疗患者；雷卡帕利用于BRCAm且接受过二线及以上化疗的患者；尼拉帕利可利用于既往接受过三线及以上化疗，复发间期＞6个月且肿瘤基因组不稳定患者。

对于靶向治疗是否合适替代化疗，姚书忠教授表示，含铂双药是铂敏感复发性卵巢癌的标准治疗方案，尚无其他药物证实更有效，靶向治疗主要还是用于含铂化疗后的维持治疗；在特殊情况下，例如铂类药物过敏或无法耐受含铂化疗不良反应等才考虑进行替代；化疗使病情缓解后再考虑使用靶向药物，PARP抑制剂在携带g/sBRCAm或基因组不稳定的患者中，可获得较好的肿瘤缓解，延长PFS。

五、铂敏感复发性卵巢癌维持治疗方案选择

姚书忠教授表示，复发性卵巢癌通常会再次复发，化疗疗效随复发次数增加逐渐降低，复发间期不断缩短，维持治疗可有效推迟复发、延长复发间期。对于维持治疗的药物选择有：化疗方案（紫杉醇、VP16等），抗血管生成药物（贝伐珠单抗），PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕利）等。

王丹波教授认为，所有复发的患者最终都将面对铂类药物耐药的情况，因此维持治疗的用药选择，是以贝伐珠单抗和PARP抑制剂为主的单药治疗方案，选择药物的考量因素有：①肿瘤基因突变，PARP抑制剂对铂敏感复发性卵巢癌均有效，BRCAm/HRD更显著；②药物耐受性和给药方式，高血压、心血管疾病患者不适合应用贝伐珠单抗和尼拉帕利；贫血患者不适合于所有PARP抑制剂，需对症处理至≤1级再开始治疗；血小板下降或中性粒细胞下降不适合尼拉帕利；③后续治疗方案，PARP抑制剂应用疾病出现进展后的相关研究（OREO）正在进行中；贝伐珠单抗疾病进展后，再次使用依旧获益（MITO16B）；贝伐珠单抗可用于后线治疗，因此可先选择PARP抑制剂进行维持治疗；④不宜跨研究比较疗效，各个研究PFS定义和评估方式有差异，入组患者基因突变不同，入组患者接受化疗线数不同，患者病灶状态也不同；⑤用药成本，疗效和安全性的前提下，考虑药物价格和医保报销，减轻患者经济负担，奥拉帕利已经进入国家医保，很大程度的降低了患者经济负担。

六、铂耐药复发性卵巢癌的治疗原则

姚书忠教授表示对于铂耐药复发性的卵巢癌，治疗相对棘手，可考虑更换治疗药物，可选择性较多，例如吉西他滨+紫杉醇，或再联合贝伐珠单抗等非铂药物；王丹波教授表示要以各种手段延长无铂间期，以恢复肿瘤对铂类的敏感性，药物选择上同意姚教授观点，可选择脂质体阿霉素以及贝伐珠单抗等，注意维持疗效与毒副作用之间的平衡。

答疑环节

1、仅CA-升高的患者，应采取什么样的治疗方式？是否应继续进行维持治疗还是等待临床复发后再处理？

姚书忠教授：CA-升高的患者意味着仍有肿瘤细胞的存在，因此首先要排除是否有可检出的病灶存在，可选择PET-CT检查。如仅CA-升高，可密切观察，不建议即刻更改治疗。如果患者正在接受维持治疗，应按原方案继续治疗。

2、二次减瘤术，能否使用术前化疗增加完全切除的可能性，类似一线的新辅助化疗？

王丹波教授：新辅助化疗更多应用于初始治疗，对于二次减瘤新辅助化疗，就目前临床试验结果而言，获益不明显，但临床上可能仍会有部分意义，可以减轻部分手术难度，并且判断药物对患者敏感度，以供术后患者治疗选择，应理性对待。

3、铂敏感复发患者进行含铂化疗，肿瘤缓解不理想，加入贝伐珠单抗或PARP抑制剂，能否增加缓解率？

姚书忠教授：铂敏感复发后50-70%患者再次使用可达到CR，如肿瘤缓解不明显，可加入贝伐珠单抗，抑制血管生成，减少肿瘤血供；反复复发患者出现铂耐药，加用PARP抑制剂，也可增加缓解率，对抗肿瘤有一定的获益。一般不建议PARP抑制剂和化疗联用。

4、为什么维持治疗一般在化疗结束后8-12周以内开始进行？

王丹波教授：维持治疗如选择贝伐珠单抗，则一般持续进行；如选择PARP抑制剂，则一般在化疗结束8-12周内进行。主要从以下几方面考虑：首先经过系统治疗，肿瘤负荷下降至相对较低水平，肿瘤相对稳定后再开始维持治疗是相对理想的状态；其次系统治疗后患者有部分副反应，例如血液学毒性，待8-12周左右患者副反应减退，则更可耐受后续治疗，避免副作用叠加。另外，目前的临床试验也证实8-12周内维持治疗的应用患者可获益。当然也要考虑到患者部分的情况，争取个体化治疗。

5、卵巢癌恶性肿瘤复发很多出现盆腔、肝脏、肺转移，如何处理？

王丹波教授：对于这类末期患者，可能同时伴随很多症状，我们还是选择化疗为主的治疗，适当选择部分靶向药物等维持治疗，延长患者生存。同时也可考虑加用放疗等局部治疗，减少肿瘤负荷。

6、一线卵巢癌患者初始手术达到R0，含铂化疗后各项评估正常，是否仍需要维持治疗？

姚书忠教授：卵巢癌患者存在BRCA或HRD的基因突变，或者即使没有突变，选择不同的靶向药物维持治疗均可以显著延长复发间隔时间，增强疗效。