专家访谈关于PARP抑制剂治疗对铂敏感性

在年卵巢癌研究网络研讨会上，接受OncLive?的采访时，JoshuaG.Cohen，美国妇产科学学院、美国外科医师学会医学博士，讨论了PARP抑制剂对卵巢癌的疗效，涉及到关于使用PARP抑制剂的重复治疗、治疗时间以及联合用药的潜力等问题。

JoshuaG.Cohen表示，虽然PARP抑制剂用于一线维持治疗卵巢癌患者已被证实具有重大意义，但是目前尚不清楚继续使用PARP抑制剂用于二线治疗复发性卵巢癌是否有效。并且，治疗时间也是一个需要进一步探索的领域。

“随着越来越多的卵巢癌患者接受PARP抑制剂作为初始治疗，这些复发性的卵巢癌患者能否从PARP抑制剂中获益是一个问题。”Cohen表示“我们目前还不知道这个问题的答案，已知的数据非常少。但接下来在这个领域的研究将会很好的解答这个问题。”

由于缺乏明确的数据，如果患者铂敏感，Cohen建议使用含铂化疗。Cohen也解释到：在PAOLA-1Ⅲ期临床试验（NCT）中观察到，增加另外一种维持治疗疗法，比如贝伐珠单抗（Avastin），也可能带来潜在的获益。以下整理了研讨会上Cohen对OncLive?提问的解答。

Q1：关于PARP抑制剂在复发性卵巢癌中的最新进展有哪些报道？

Cohen：有几项关于PARP抑制剂在复发性卵巢癌中疗效的试验的正在进行。我们有可靠的数据表明，铂敏感卵巢癌患者的确可以从PARP抑制剂中获益。对于这类患者，我们的目标是延长他们的无病间期，并且给他们更多时间接受化疗。SOLO2是最近在年ASCO虚拟科学项目中展示的一项试验。结果显示，接受PARP抑制剂治疗的铂敏感患者的总生存期（OS）有所提高。这是一个很大的进展，因为我们一直在寻找标准化疗之外的其他方法来提高特定人群的OS。然而，鉴于PARP抑制剂的现有数据，我们也知道某些患者在维持期不会从PARP抑制剂中获益，或者至少不会像其他患者那样明显。这些正是那些没有发生BRCA胚系或体细胞突变以及在检测中没有同源重组修复缺陷(HRD)或杂合性缺失（LOH）的患者。BRCA野生型的患者很可能不会从PARP抑制剂中获益。对于这些病人，我们需要探索其他的治疗选择。Q2：从近期PARP抑制剂相关的临床试验中我们学到了什么？基于已知数据，您如何在实践中使用PARP抑制剂？关于缓解率和对于卵巢癌患者的获益，我们从未见过这么好的情况。对于携带BRCA1/2胚系或体细胞突变的病人，我们看到的是12~24个月无进展生存（PFS）的获益，这在以铂为基础的化疗中几乎是闻所未闻的。

例如，在NOVA试验中，当我们观察到那些携带BRCA胚系突变并接受了尼拉帕利（Zejula）维持治疗的患者时，我们看到PFS为21个月，而那些没有接受PARP抑制剂的患者的PFS仅仅为5个月。很明显，只用口服药物就会多出16个月的获益时间。当我们将其与同一研究中的不同患者群体-非BRCA胚系突变、非体细胞突变，进行比较时，与安慰组相比使用尼拉帕利仍有6个月的获益优势。这是口服药物的一大胜利，这也是我们的胜利。

Q3：目前已经有三款PARP抑制剂被批准用于一线维持治疗，那么如何看待二线治疗？如果某位患者之前接受过PARP抑制剂的治疗，并且发生了肿瘤复发，我仍然会根据现有的数据选择化疗。如果患者在接受铂类化疗的6个月内复发，并且在此期间服用过PARP抑制剂，他们可能不会从铂类药物或者其他PARP抑制剂中获益。我们知道铂敏感是PARP抑制剂效果的替代标记。无论如何，如果他们以前服用PARP抑制剂有明显的获益，并且也许他们有6个月到1年左右的无病间期，那么我会以含铂化疗为主来治疗这个病人，然后讨论各种维持策略。关于重复使用PARP抑制剂的可用数据很有限。我们没有数据表明这种方法有真正的好处，我将讨论增加另外一种维持策略比如贝伐珠单抗，一种已经在PAOLA-1试验中被证实能够获益的药物。在复发病例中，我们无法推断这些数据。然而，我将对铂敏感的患者使用含铂双药化疗，并根据复发期的现有数据给予贝伐珠单抗治疗，特别是在第一次复发后接受了PARP抑制剂维持治疗的患者。Q4：您提到，目前尚不清楚重复抑制PARP对复发性肿瘤患者是否有获益。那么未来的努力的方向是什么？目前最大需求是了解复发患者二次服用PARP抑制剂的情况。现在PARP抑制剂正在进入前期试验阶段，并且几个病人在初始的含铂化疗后将接受这些PARP抑制剂的治疗，我们需要更好的理解在事先接受过PARP抑制剂治疗后，能否继续从PARP抑制剂中获益。对于铂耐药或者难治性肿瘤患者，我们也需要更好的选择。在这类人群中已经开始尝试免疫疗法，但是这同样是一个需求尚未满足的领域。不幸的是，我们现有的PARP抑制剂似乎没有很好的获益，至少作为单一药物使用是这样的。如果要发挥PARP抑制剂在铂耐药肿瘤中的作用，很有可能需要和一些其他药物联合使用。Q5：到目前为止，关于这些药物的治疗持续时间我们已知哪些信息?我们知道总的来说PARP抑制剂的耐受性非常好。SOLO2的试验数据非常令人兴奋，但我们仍然不太清楚长期使用PARP抑制剂的毒性或长期并发症。在SOLO2试验中，我们确实发现PARP组有8%的患者产生急性髓系白血病或者骨髓增生异常综合征，而安慰组只有4%。虽然我们帮助病人生存得更久，但是我们更需要为他们提供咨询。例如，如果有人对一种PARP抑制剂敏感，并且已经使用了3年PARP抑制剂，你会建议他们再服用两年吗？你会让他们停下来吗？我们不太清楚这个问题的答案。在经过一定年限的治疗后，治疗的最佳时间和毒副作用尚不明确。然而，这是一个很好的问题，我们将继续研究这个问题。Q6：在维持治疗中有哪些新兴的药物和方法正在研究中?下阶段重点看PARP抑制剂联合免疫疗法是否是有获益的。这是一个非常有趣的想法，尽管我们在PAOLA-1中并没有看到贝伐珠单抗和PARP抑制剂的协同效应，至少在前期是这样。我们仍不太了解PARP抑制剂和免疫治疗之间的相互作用。在接下来的2~3年里，我们将看到更多这样的试验。并且初步的试验结果将帮助我们更好地了解免疫疗法是否会与PARP抑制剂产生协同作用。尽管到目前为止，我们还没有看到单药免疫疗法在复发性卵巢癌中有较好的缓解率，但现有研究表明，PARP抑制剂可能提高免疫治疗的缓解率。我们非常希望看到这样的药物组合在临床试验中有较好的表现。

参考文献

PARPInhibitorsforOvarianCancer:CurrentIndications,FutureCombinations,andNovelAssetsinDevelopmenttoTargetDNADamageRepair.

Olaparibtabletsasmaintenancetherapyinpatientswithplatinum-sensitive,relapsedovariancancerandaBRCA1/2mutation(SOLO2/ENGOT-Ov21):adouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase3trial.

SafetyanddosemodificationforpatientswithlowbodyweightreceivingniraparibintheENGOT-OV16/NOVAphaseIIItrial.

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