PARP抑制剂在卵巢癌临床治疗中的使用范

北京中科高效抗白个性施术 https://m-mip.39.net/news/mipso_5252006.html

高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是上皮性卵巢癌(EOC)中最常见和最致命的亚型。通过抑制单链DNA断裂修复，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂在同源重组(HR)缺陷的癌细胞中表现出综合致死性。因此，PARP抑制剂，如奥拉帕尼，已经被批准用于治疗和维持有HR缺陷的HGSOC，如BRCA1/2突变引起的HR缺乏症，具有显著的临床益处。然而，目前面临一个临床问题：能否扩大PARP抑制剂的临床效用到擅长HR修复的HGSOCs，该亚型占HGSOCs总体的大约50%。

本文章作者通过研究发现，EZH2抑制剂可以使CARM1高表达的EOC细胞对PARP抑制剂敏感

为了应对DNA双链断裂，含有屏蔽蛋白复合物的MAD2L2，在选择同源重组(HR)还是非同源末端连接(NHEJ)介导的修复方式中起着关键作用。本研究显示，EZH2表达抑制会上调MAD2L2，并通过依赖于CARM1的方式，使擅长HR修复方式的上皮性卵巢癌(EOC)对PARP抑制剂敏感。CARM1通过将MAD2L2启动子上SWI/SNF复合物的BAF亚基甲基化，将开关从SWI/SNF切换到EZH2，从而促进MAD2L2沉默。EZH2抑制使MAD2L2上调，减少DNA末端切除，增加NHEJ和染色体异常，最终导致PARP抑制剂处理的擅长HR修复方式的细胞发生有丝分裂障碍。值得注意的是，EZH2抑制剂能使CARM1高而非CARM低的EOCs在原位移植和病人来源的异种移植中对PARP抑制剂敏感。

因此，可以通过探索MAD2L2选择性上调的机制，提高擅长HR修复方式的细胞对PARP抑制剂的敏感性，EZH2和PARP抑制剂的组合也代表了擅长HR修复方式且高表达CARM1的癌细胞的精确治疗策略。