外泌体在卵巢癌中的新进展外泌体在卵巢

外泌体是约为30-nm大小的囊泡，它通过交换蛋白质、核酸以及液体等介导细胞与细胞间的通讯，在癌症生物学中起重要作用。最近研究表明，外泌体可以通过上皮间充质转化、迁徙、入侵、血管再生、免疫调节和新陈代谢、表观遗传和基因重编程，在转移前的生态位中形成癌症相关表型，以此参与肿瘤的发展、转移。在卵巢癌的研究中，外泌体通过介导癌细胞和肿瘤微环境的相互作用来促进腹膜播散。

在腹膜播散的过程中，卵巢癌细胞从卵巢和（或）输卵管的原发部位上脱落。随后，这些癌细胞扩散到腹膜腔中并依附于腹腔脏器，尤其是大网膜这一卵巢癌的主要转移部位。腹膜腔内的脏器都有一层间皮细胞，其上覆有一层由细胞外基质和基质细胞组成的潜在基质。一旦癌细胞到达这一层面，它们就会通过间皮细胞屏障侵入腹膜、网膜、肠浆膜。全部的卵巢癌腹膜播散过程见图1。

图1.卵巢癌来源的外泌体在腹膜播散中的作用

许多研究表明，癌细胞来源的外泌体会对其他细胞进行重编程和改造，使得它们能够维持癌症的存在并促进转移。然而，肿瘤微环境(包括成纤维细胞、间皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞)分泌的外泌体都会影响癌细胞。现已证实，外泌体介导癌细胞和肿瘤微环境之间的串扰与腹膜播散的每一步都密切相关。在这一部分，我们针对卵巢癌转移的各个部分对癌细胞和肿瘤微环境之间的联系进行了论述。

表1.卵巢癌进展过程中外泌体介导的细胞间通讯

1.癌细胞从原始癌症部位脱落

腹膜播散的最初步骤是癌细胞从原始部位脱落入腹膜腔。这一步骤的先决条件是癌细胞之间的细胞丢失，其间经历了上皮间充质转化，并显示出侵袭性表型。蛋白组学的研究显示，外泌体中的TGFβ、TNFα、IL-6、MMPs等都参与了上皮间充质转化的过程。来源于外泌体的间充质干细胞和巨噬细胞通过Wnt信号通路的激活促进了癌症的迁徙和侵袭。此外，外泌体也通过激活SMAD信号通路促进上皮间充质转化，提高了癌症的侵袭能力。

2.腹膜腔内的漂浮

在腹腔漂浮的过程中，外泌体协同癌细胞和肿瘤微环境进行细胞与细胞间的相互作用来支持细胞存活，并使癌细胞附着于腹膜表面，进而形成转移性的结节。其中，缺氧条件下，卵巢癌细胞会释放更多的外泌体，其中的miRNA将调控SOCS4/5/STAT3通路来调节巨噬细胞M2极化，使细胞获得更易侵袭的恶性表型；恶性腹水具有丰富的促肿瘤因子如TGFβ，HGF，IL-6，IL-8，IL-10，VEGF等物质，构成了良好的肿瘤微环境，来源于恶性腹水的外泌体含有可溶性的癌细胞迁徙诱导剂L1（CD），促进腹膜播散。

3.癌细胞在腹膜腔上的附着

腹膜腔内的所有器官都有一层腹膜间皮细胞（PMC），其上覆有一层由细胞外基质和基质细胞组成的潜在基质，提供了转移前生态位，从而促进癌细胞的粘附和侵袭。外泌体通过介导CD44对间皮细胞表型重编程、上调PMC中纤连蛋白和玻连蛋白的表达来促进癌细胞侵袭。此外，它还能诱导PMC中的细胞凋亡或死亡，破坏腹膜间皮屏障。图2总结了癌细胞来源的外泌体在PMC中的作用。

图2.外泌体介导的腹膜间皮细胞（PMCs）重编程促进了卵巢癌播散

4.转移瘤的形成

在侵袭和转移期间，癌细胞会将正常的基质转变为“反应性”环境，促进癌细胞的生长和存活。外泌体作用于内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞等介导癌症与微环境之间的相互作用。蛋白组学研究表明，外泌体中的活化转录因子2（ATF2），转移相关蛋白1（MTA1），rho相关蛋白激酶（ROCK）1/2可能与血管生成有关；癌细胞在肿瘤基质中吸收周围的正常成纤维细胞，通过卵巢癌源性外泌体的处理，将其重编程为CAFs，呈现病理上的活化表型；脂肪细胞通过分泌脂肪因子参与卵巢癌的转移级联，癌源性外泌体能诱导间充质细胞转化表型，靶向凋亡蛋白酶活化因子，抑制癌细胞凋亡；外泌体通过活化T细胞，NK细胞和单核细胞，阻止T细胞抑制因子的表达促进转移，诱导CD8+T细胞凋亡，实现免疫逃避。

基于以上机制的认识，我们对外泌体的靶向治疗进行了初步的设想。

第一，外泌体可以作为药物运输载体，将治疗药物如化疗药物，小分子，miRNA，siRNA进行压缩入外泌体中，达到治疗的目的；第二，外泌体参与免疫过程，DC来源的外泌体可以通过激活T细胞和NK细胞来促进免疫细胞依赖的肿瘤抑制；第三，外泌体作为治疗靶点，利用能够清除患者体内危害性外泌体的药物来从根源上控制外泌体的产生与作用。

虽然在临床应用外泌体治疗方面有许多挑战有待解决，但卵巢癌腹膜播散的治疗发展仍是一个前景良好的研究方向。

参考文献：

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