资本热捧,CRISPR加持,协同致死效应

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「协同致死」领域风云再起，继去年5月初，IDEAYABiosciences获得5AM、Celgene、诺华和药明康德投资的万美元A轮之后。上个月底，在ThirdRockVentures孵化了两年的TangoTherapeutics获得ThirdRockVentures的万美元A轮投资，正式宣布成立。

去年6月底的一天，美国一个叫Tesaro的生物技术公司，股价在开市后从37美元飙升到77美元，涨幅为%。因为Tesaro公布了靶向PARP基因的抗癌「协同致死」新药Niraparib（商品名Zejula）的三期临床实验数据，结果出奇的好：携带有BRCA基因突变的卵巢癌患者，服用Niraparib之后，中位无进展生存时间是对照组的近4倍。

因为Zejula的成功，半年时间内Tesaro的股价翻了近3番

毫无悬念，今年3月份，FDA批准了Tesaro的Niraparib用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。Tesaro的股价又涨了18%左右。「协同致死」的癌症治疗理念再一次深入人心。

一个多世纪之前，科学家在黑腹果蝇（Drosophilamelanogaster）体内发现一种现象，当某两个特定的基因同时突变失活时，会导致果蝇的死亡；而这两个基因单独任何一个突变失活，都不会给果蝇带来致命的伤害，科学家把这种现象叫做「协同致死」效应(1)。

发现于果蝇的「协同致死」效应，在科学家眼里有新的价值。癌症是一种基因病，现在几乎已经达成共识。既然癌细胞里存在大量的基因突变，那是不是可以通过找到那些主要突变基因的协同致死基因，然后开发靶向药物，达到治疗癌症的目的呢？

上个世纪九十年代，弗雷德·哈金森癌症研究中心的StephenH.Friend正式将这个想法引入癌症治疗领域(2)。随后，英国剑桥大学的SteveJackson教授想从DNA修复的领域验证「协同致死」在癌症治疗中的效果，于是Jackson教授组建了KuDOSPharmaceuticals（年被AstraZeneca收购），并开发了多个针对DNA修复蛋白的抑制剂，靶向PARP的olaparib就在其中，olaparib已经在年获得FDA的上市批准。

协同致死的原理

年，如今在加州大学旧金山分校任职的AlanAshworth教授，利用KuDOS生产的PARP抑制剂，率先在携带BRCA突变的癌细胞内证实「协同致死」效应在癌症治疗上的可行性(3)。这表明，PARP和BRCA就是具有协同致死效应的一对基因。

AstraZeneca的成功，对很多科学家来说，无疑意味着找到了癌症的阿喀琉斯之踵（AchillesHeel）。于是一些公司开始跟进，例如ClovisOncology和Tesaro，以及国内的百济神州等都在布局PARP靶点。

在人体内，有协同致死效应的基因对肯定不止PARP和BRCA这一对，如何找到更好、更高效的协同致死靶点，是那些有冒险精神的创业公司正在思考的问题。Ashworth教授联合MIT电气工程和计算机科学学院与生物工程学院的副教授卢冠达（MIT华裔80后科学家把生物制药工厂搬到了电路板上！）等6人联合创办TangoTherapeutics，就是希望能满足癌症治疗领域大量未被满足的需求。

目前已经获得FDA批准的3个PARP抑制剂

Tango将利用DNA测序和CRISPR/Cas9技术从三个方向研发新的抗癌药物：可以与抑癌基因产生协同致死的基因的靶向药物，靶向多个癌症驱动基因的抗癌药物以及免疫肿瘤学。在新的协同致死基因对的筛选上，成立于年的IDEAYA与Tango做了同样的选择，IDEAYA的联合创始人YujiroHata在接受FierceBiotech采访时表示，他们意欲借助CRISPR/Cas9等基因编辑工具寻找具有「协同致死」效应的新基因。

好消息是，同样是在上个月，由加州大学圣迭戈分校教授TreyIdeker和PrashantMali领导的研究团队，使用CRISPR/Cas9在HeLa，A和T三个细胞系中，成功分析了73个癌基因的种组合，最终发现了对协同致死基因组合，其中有28对在以前已经被证实，例如BRCA1和PARP1，PTEN和MTOR。他们的这一重要研究方法和成果刊登在著名期刊《自然方法》上(4)。毫无疑问，Ideker和Mali教授领导的这一研究，为制药界提供了大量可供研究的靶点。

然而，奇怪的是，Ideker和Mali教授团队在研究中没有发现哪一对组合同时出现在三种细胞株系中，只有16种组合同时出现在两种细胞株系种，余下的种都是每种细胞株系独有的(4)。这意味着，对于不同的癌症类型，研究人员可能需要针对不同的协同致死基因对，开发不同的治疗药物，一个药物包打天下的美好愿望也许并不存在。

73个基因与它们之间的协同致死关系

尽管AstraZeneca、ClovisOncology和Tesaro在协同致死效应这条路上已经趟出了一条路，但是这条路仍旧充满杀机。因为目前还没有在人体内找到比PARP和BRAC这对「冤家」更有效的协同致死基因。但是这似乎并没有动摇那些认准「协同致死」效应的人的信心。因为在他们看来，即使诱发「协同致死」效应的药物不能有效缓解患者的病情；但是，由于此类药物可以在一定程度上导致癌细胞死亡，死亡的癌细胞可以改善肿瘤的微环境，弥补现行免疫治疗的缺陷。这就意味着这种疗法可以提升免疫治疗的战斗力。

此外，还有一个「飞来横喜」是，按照「协同致死」效应开发的药物，干的事情可能远远超过协同致死。去年10月份，Tesaro在《新英格兰医学期刊》上发布了Niraparib的一项名为ENGOT-OV16/NOVA的III期临床试验结果(5)。这项临床试验招募了名患有复发性卵巢癌的患者，近三分之二的患者没有携带BRCA的种系突变。在带有BRCA种系突变的患者中，服用Niraparib组的中位无进展生存时间是对照组的近4倍；在不携带有BRCA种系突变的患者中，服用Niraparib组的中位无进展生存时间是对照组的近2.4倍。

由此看来，所有类型的患者都可以从Niraparib上获取巨大的益处，因此，Niraparib成为首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，就可用于复发性卵巢癌治疗的PARP抑制剂。然而，这背后的具体原因还不清楚，有待科学家进一步的探索。

近年来，随着CRISPR技术的飞速发展，高通量筛选具有「协同致死」效应的基因对已经成为可能，再加上此类药物可能带来的意外惊喜，这些都构成了创业人士和资本追逐「协同致死」效应的原因。

参考资料：

NijmanSMB,FriendSH..PotentialoftheSyntheticLethalityPrinciple.Science:-11

HartwellLH,SzankasiP,RobertsCJ,MurrayAW,FriendSH..IntegratingGeneticApproachesintotheDiscoveryofAnticancerDrugs.Science:-8

FarmerH,McCabeN,LordCJ,TuttANJ,JohnsonDA,etal..TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy.Nature:-21

ShenJP,ZhaoD,SasikR,LuebeckJ,BirminghamA,etal..CombinatorialCRISPR-Cas9screensfordenovomappingofgeneticinteractions.NatMethadvanceonlinepublication

MirzaMR,MonkBJ,HerrstedtJ,OzaAM,MahnerS,etal..NiraparibMaintenanceTherapyinPlatinum-Sensitive,RecurrentOvarianCancer.NewEnglandJournalofMedicine0:null

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