卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南复发性卵

卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续选用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。3.1　Study19研究[10]　针对铂敏感复发患者，Ⅱ期研究显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月∶4.8个月），复发或死亡风险降低65%（HR＝0.35，95%CI：0.25～0.49，P＜0.）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月∶4.3个月），复发或死亡风险降低82%（HR＝0.18，95%CI：0.10～0.31，P＜0.0）；BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低46%（HR＝0.54，95%CI：0.34～0.85，P＝0.）。本研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发患者获益。3.2　SOLO-2研究[11]　该研究是针对BRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，与安慰剂对照组相比，奥拉帕利维持治疗组患者中位PFS时间延长13.6个月（19.1个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低70%（HR＝0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.0）；独立盲法评估的中位PFS时间延长了24.7个月（30.2个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低75%（HR＝0.25，95%CI：0.18～0.35，P＜0.0）。本研究进一步证实奥拉帕利维持治疗可以使BRCA突变铂敏感复发患者明显获益。3.3　NOVA研究[9]　该研究针对铂敏感复发患者，尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，BRCA胚系突变患者中位PFS时间延长15.5个月（21.0个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低73%（HR＝0.27，95%CI：0.17～0.41，P＜0.）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长9.1个月（12.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险降低62%（HR＝0.38，95%CI：0.24～0.59，P＜0.）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长3.1个月（6.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险降低42%（HR＝0.58，95%CI：0.36～0.92，P＝0.）。研究表明尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益。3.4　ARIEL3研究[12]　针对铂敏感复发患者，卢卡帕利维持治疗组患者较安慰剂对照组中位PFS时间延长5.4个月（10.8个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低64%（HR＝0.36，95%CI：0.30～0.45，P＜0.0）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长11.2个月（16.6个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低77%（HR＝0.23，95%CI：0.16～0.34，P＜0.0）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长4.3个月（9.7个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低56%（HR＝0.44，95%CI：0.29～0.66，P＜0.0）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长1.3个月（6.7个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低42%（HR＝0.58，95%CI：0.40～0.85，P＝0.）。研究结论与NOVA研究类似。基于以上临床研究证据，对于含铂化疗方案达到CR或PR的铂敏感复发患者，原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，但获益程度不同，推荐级别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阴性患者为2B类推荐。4复发性卵巢癌的后线治疗对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂毒性较小，相对于化疗药物，其用于后线治疗具有独特的优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA批准用于多次复发的卵巢癌的治疗，为此类患者提供了新的治疗选择。4.1　铂敏感复发卵巢癌的治疗　原则上，对铂敏感复发卵巢癌患者首选含铂化疗方案，但仍有必要探索其他治疗方案。4.1.1　SOLO-3研究[20]　应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上化疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者，与由医生自主决定的不含铂类的化疗方案相比，奥拉帕利单药治疗显著提高了患者的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）（72.2%∶51.4%），延长了PFS时间（13.4个月∶9.2个月）。4.1.2　CLIO研究[21]　最新研究结果显示，在BRCA野生型铂敏感复发的EOC患者中，与标准治疗（卡铂联合多柔比星脂质体/吉西他滨）相比，奥拉帕利单药治疗的客观反应率、疾病控制率、中位PFS时间、中位总生存时间比较差异均无统计学意义。4.1.3　QUADRA研究[14]　在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上铂敏感复发卵巢癌患者中，BRCA突变患者的ORR为39%，HRD阳性患者的ORR为26%。4.1.4　Study10[7]和ARIEL2[8]研究　卢卡帕利单药治疗既往接受过二线及以上化疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的ORR达66%[22]。基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2B类）；经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗（2B类）。4.2　铂耐药复发卵巢癌的治疗　铂耐药复发卵巢癌对含铂化疗方案不再敏感，临床上一般推荐非铂化疗，但反应率不高，多在20%左右。一旦铂耐药复发，患者难以治愈，治疗目标是姑息治疗的同时维持生活质量，低毒药物是理想的选择。4.2.1　Study42研究[6]　对既往接受三线及以上含铂化疗方案的BRCA突变铂耐药复发卵巢癌患者给予奥拉帕利治疗，ORR达31.1%。奥拉帕利是第一个在复发性卵巢癌治疗中表现出临床疗效的PARP抑制剂[23]。4.2.2　CLIO研究[21]　针对铂耐药复发卵巢癌，奥拉帕利单药治疗组患者的ORR高于化疗组（18%∶6%），但尚未有统计学意义；亚组分析提示BRCA突变型患者较野生型患者获益较多。4.2.3　QUADRA研究[14]　尼拉帕利单药治疗铂耐药复发卵巢癌，BRCA突变患者、HRD阳性患者和HRD阴性/未知患者的ORR分别为27%、10%和3%，这提示尼拉帕利对BRCA突变和HRD阳性铂耐药复发卵巢癌有一定疗效。4.2.4　ARIEL2研究[8]　卢卡帕利单药治疗BRCA突变的铂耐药复发卵巢癌患者的ORR为25%。4.2.5　TOPACIO研究[24]　尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌患者的ORR为18%，疾病控制率为65%，治疗效果不受BRCA状态的影响。基于以上较低级别的研究证据，推荐对铂耐药复发卵巢癌患者，可考虑奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；卢卡帕利单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；也可考虑尼拉帕利用于三线以上BRCA突变患者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3类）。PARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。注：*基线体重≥77kg且血小板计数≥×/L者起始剂量为mg，1次/d，其余患者起始剂量为mg，1次/d；PARP为多腺苷二磷酸核糖聚合酶《中国医学前沿杂志(电子版)》年第5期《现代妇产科进展》年第5期指南下载点“阅读原文”??延伸阅读：NCCN卵巢癌指南v1更新（林仲秋）_简要文字整理奥拉帕利最新援助方案ONCO资讯：肿瘤新药，招聘信息，PPT资源越分享越强大，记得点「在看」哦