免疫疗法，被误解需要真相

这几天，滑膜肉瘤患者魏则西去世的消息刷爆了各种圈。和许多人一样，我对这个消息感到很痛心。首先，在目前的医疗条件下，滑膜肉瘤确实是一种“绝症”，我们对许多类似疾病几乎束手无策；其次，恶劣的欺骗行为为患者和公众编织虚假的希望，极大影响了患者在最后阶段的生活质量。然而，作为一名生物医药行业的从业者，我更担心的是因为那些无耻行为，一种极有前途的癌症治疗方法莫名其妙以负面的形象进入公众视野。

我说的是免疫疗法。

或许是与魏则西网友的死亡有着关联，癌症免疫疗法在这几天的帖子里往往扮演了一种“虚假疗法”的角色。在一些文章中，免疫疗法被不客气地打上了“所谓”二字。另一些作者意识到了免疫疗法不是虚假的疗法，但也没有把这种疗法说清楚，好像免疫疗法主要就是CIK之类一样。或许，甚至还有网友认为，免疫疗法是“国外淘汰下来的技术”。

这些观点是不准确的。确实，在中国，你所看到的癌症免疫临床治疗宣传，极有可能是挂“免疫疗法”之名的骗局。但真正的癌症免疫疗法，也确实是一个颇有前途（哪怕还不能给出明确答案）的癌症治疗方向，如果因为李鬼而坏了名声，那是件极为可惜的事情。

免疫疗法主要有两种思路

那么免疫疗法究竟是什么呢？顾名思义，它是用人体自身的免疫系统去治疗疾病的一类方法。而肿瘤免疫疗法，自然就是一类用于治疗肿瘤的免疫疗法。

也许你考虑过这样的问题：为什么免疫系统能抵御很多疾病，却任凭肿瘤在体内生长？答案很简单，很多时候，免疫系统没有把肿瘤细胞视作是威胁。毕竟，肿瘤中的细胞大多来源于人体自身，免疫系统不会轻易把它们视为异物，因此不会主动对它们展开攻击。而在另一些时候，肿瘤细胞表面会分泌一些能够被免疫系统识别的分子。这个时候，免疫系统会发现肿瘤细胞不是好东西，要对它进行攻击。但由于肿瘤细胞本身能分泌另一些“麻痹”免疫系统的小分子，免疫系统的攻击效果往往不是很好。这也就是为什么我们在之前无法成功地驾驭免疫系统来对肿瘤造成杀伤。

而最新的免疫疗法就是为了改变这些情况而存在的。一些肿瘤免疫疗法能够把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤；另一些肿瘤免疫疗法能够保护免疫细胞不被麻痹，让它们继续得以对肿瘤产生攻击。

思路一：需要用到“转基因”

T细胞改造就是使用的前一种思路。思路本身很简单，即先从患者体内抽取出T细胞，然后在体外培养。在培养过程中，我们用基因改造的方法，让这些T细胞表达一些特异的肿瘤抗原受体。这可以理解为告诉T细胞，肿瘤长什么样子。在体外大量增殖后，这些经过改造的T细胞就会被注射回患者体内，进而对表达这些抗原的癌细胞进行攻击。在这个方向上，CAR-T是目前的热门，也就是嵌合抗原受体-T细胞疗法。

去年11月，英国成功地使用CAR-T疗法治愈了一名名为理查德兹的小女孩，这也成了这种疗法最为人知的例子之一。理查德兹出生后不久经诊断患有急性淋巴性白血病，在接受治疗时，她还不满一岁，而CAR-T疗法帮她清除了体内的癌细胞。

在美国，CAR-T疗法也有一些成功案例。MIT科技评论（MITTechnologyReview）曾报道过这样一则新闻：一名20岁的青年MiltonWright自有就患有白血病。在白血病第三次发作后，走投无路的他参加了CAR-T疗法的临床试验。尽管在将改造后的T细胞注射回体内后，Milton一度出现了高烧等严重反应，但他最终还是战胜了病魔。在离开重症监护病房后，医生对他的骨髓癌细胞数进行了评估，而评估的结果是“0”。

需要特别强调的是，虽然CAR-T疗法对一些特定的癌症患者展示出了一定的效果，但目前还处于临床试验的阶段。

不过，就目前的情况来看，CAR-T疗法确实很有前景。以急性淋巴性白血病为例，在目前的经治患者中，有90%的患者没有出现复发。正因为它堪称“奇迹”的临床试验结果，至少四家较早研发CAR-T疗法的公司已在纳斯达克上市。此外，更多的公司正投入到CAR-T疗法的研发中。在今年3月公布的数据中，FDA宣布他们一共收到了份基于改造T细胞的调查性新药申请。这意味着未来将有更多的临床试验将得以进行，这也会推动这项疗法的尽快获得审批。

思路二，解除“抑制”

免疫疗法使用的是第二种思路，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。这类疗法中的药物被称为免疫检查点抑制剂。在人体内，一些小分子往往能与免疫T细胞上的受体结合，抑制它们的活性。这在一般的情况下能够避免T细胞攻击人体的正常细胞，避免自身免疫疾病，但不幸的是，肿瘤细胞也会利用这一点，逃过T细胞的攻击。一些肿瘤细胞会分泌一种叫做PD-L1的配体。当它与T细胞上的PD-1受体结合后，会抑制T细胞的活性，让它们进入“沉睡”状态。

而现在的一些免疫检查点抑制剂能够阻断PD-1与PD-L1之间的交流。它们都是人源化的单克隆抗体，能够与PD-1或者PD-L1结合。这可以让T细胞表面的PD-1无法与肿瘤细胞的PD-L1结合，让T细胞不至于被麻痹，也可以直接与肿瘤细胞分泌的PD-L1结合，不让它们靠近T细胞的PD-1受体。总之，这类药物阻断了肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞能够得以保持活性，对肿瘤细胞产生杀伤。

值得一提的是，魏则西网友拜托香港朋友带回来，产生疗效的“靶向药”Keytruda，正是最早被批准的PD-1抗体药物之一。这是一种货真价实的肿瘤免疫疗法。它在年被美国FDA批准，成为FDA批准的首个PD-1抗体药物。而在此之前，日本也批准了一种PD-1抗体药物Nivolumab。除了这两种药物外，更多与PD-1和PD-L1有关的药物也正在开发之中。

以下为该药上市时的新闻报道

当然，PD-1抗体药物也不是万能药。它的最大问题是并非人人都能获得良好的疗效。这是由于每个人的基因表达水平不同，对于肿瘤表达PD-1较少的患者来说，这种药物的疗效就可能很有限。所以现在也有一些研究人员呼吁在进行治疗前，先对患者进行基因检测，提前预判药物是否会有响应，做到真正的个体化治疗。

远离“癌症免疫疗法临床治疗”信息

写了那么多，我无非是想从一个医药行业工作人士的角度告诉大家，在目前看来，肿瘤免疫疗法是一项正在迅猛发展的技术。虽然目前它只是一项新生的技术，但很多人相信，未来它会是癌症治疗的一个重要方向。

然而，需要特别强调的一点是。就我所知道的，目前国内有些研究机构正在向卫计委提交以上几种疗法的临床试验申请，也有个别研究机构获准开展了相关的研究，但并没有机构获准将这些方法投入临床治疗。也就是说，如果你找到了某些信息，声称将上述几种疗法投入临床收费性治疗，那极有可能是有问题的——请保证你自己、家人以及患者朋友远离这样的信息。

这一点非常重要！

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哪些癌症免疫疗法（生物治疗）还值得一用？

希波克拉底门徒医学硕士

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魏则西事件后，国内的这些免疫疗法一下子成了众矢之的，被誉为无效、过时、骗人的虚假疗法。但我们要清醒的是，免疫疗法是一大类疗法，不是一种疗法，不能一竿子打翻一船人，甚至连一位著名的科普作家、打假斗士也一知半解，以为批评国内“免疫疗法”就是抹黑所有的免疫疗法。

我们只是说诸如DC、CIK、NK细胞疗法，或者将这些细胞排列组合的什么CLS，都是过时无用的假免疫疗法。我们要看到，国际上免疫疗法研究如火如荼，有少部分新疗法已经上市，取得很不错的疗效。因此，我们打击国内这些挂羊头卖狗肉的疗法，就是应了毛泽东一句话“打扫干净屋子再请客”，才能让国外的疗法干干净净地进来，不会背负本不属于自己的污名。

现在我就来介绍国外哪些免疫疗法值得一用，包括一些还在研究中、却很有希望的免疫疗法。

PD-1抑制剂——让癌细胞无法躲藏

免疫疗法首先在恶性黑色素瘤身上取得突破。恶性黑色素瘤是来自于黑色素细胞癌变，好发于皮肤，恶性程度极高，更糟糕的是过去根本没有什么药物来治疗，只能靠手术，若发生转移、没有手术机会，那么五年生存率仅为17%，可谓是绝症中的绝症。

可谓魔高一尺，道高一丈。科学家发现恶性黑色素瘤有大量免疫细胞浸润的特点，就联想提高人体免疫力是不是就能治疗黑色素瘤呢？科学家发现了一种叫做免疫检查点蛋白的物质，普遍存在于人体中，这种蛋白起到调节人体免疫力的功能，形象地说就是人体免疫的刹车，防止免疫力过强。有人会问，免疫力不是越强越好吗？很多保健品都吹嘘能增强人体免疫力吗？这是错的，免疫力太强了，反而可能导致免疫系统把你的正常组织细胞当成敌人，予以消灭，就可能产生自身免疫疾病。说到自身免疫疾病，大家听说过其中的红斑狼疮，一种非常棘手的疾病。但是狡猾的癌细胞会利用这点，躲避免疫系统的识别、清除。科学家发现了两种免疫检查点蛋白，分别是CTLA-4和PD-1，分别作用于不同的阶段。只要找到抑制这两种蛋白的药物，是不是就能让癌细胞无法躲藏，直接暴露在免疫系统监视下，而被消灭呢？

免疫检查点蛋白

CTLA-4的抑制药物在年就上市了，叫做ipilimumab，但效果不怎么好。直到年10月正式上市的PD-1抑制剂，情况才发生翻天覆地的变化。

PD-1抑制剂目前批准上市的有两个牌子nivolumab(Opvido)和pembrolizumab(Keytruda)。拿nivolumab举例，它的疗效是惊人的，客观缓解率为43.7%，其中完全缓解——也就是说癌症完全查不到（并不意味癌细胞消灭光了，只是任何仪器设备都找不到了），完全缓解率达到8.9%，而相比较而言，原先的老药ipilimumab的客观缓解率仅为19.0%，完全缓解率2.2%，用了新药后缓解率提升2-4倍，真是一个令人惊喜的结果。

不过也有一些什么肉什么唐僧之类的人会跳出，仅仅把肿瘤缩小了就能说明治疗效果好吗？当然，好的抗癌药物不能光光缩小肿瘤，最终目的是延长患者的寿命。科学家经过实验发现，转移性的黑色素瘤，原先单靠氮烯唑胺（dacarbazine）1年生存率仅为42.1%，而使用nivolumab的患者1年生存率居然达到72.9%，接近两倍！其中有小部分患者出现持续应答，也就是一直找不到癌细胞，即便是在停药后很长一段时间，癌细胞仿佛消失了，癌症仿佛被治愈了！会不会复发还需要长期跟踪随访，不过就凭这点，就揭示了免疫疗法完全不同于传统疗法的作用方式。要记住，这是原先基本上无药可医、5年生存率仅为17%的转移性黑色素瘤！

年10月，FDA批准nivolumab应用于非小细胞性肺癌。如果说恶性黑色素瘤还是一种很小众的恶性肿瘤，那么肺癌则是一种很普遍的恶性肿瘤，免疫疗法能应用于肺癌是一个很大的推广。一项三期临床试验发现，对于晚期的肺鳞癌、化疗药物都不起作用了，用nivolumab的患者中位生存期比继续用标准化疗的患者长3.2个月。插播一个科普，什么是中位生存期？就是把所有患者按照治疗后存活时间从长到短排位，排在最中间的那个患者的存活时间就是中位生存期。后来科学家又通过临床试验证明对于非鳞癌的非小细胞肺癌，nivolumab同样好，中位生存期为12.2个月，显著长于标准化疗患者的9.4个月。

PD-1抑制剂还在肾癌上大显身手。早期肾癌，如果没有扩散到肾以外的地方，治疗效果很好，首选手术治疗、彻底切除，5年生存率可达95%。但是一旦转移到肾以外的器官，5年生存率迅速降低到12%。免疫疗法针对的主要就是这些转移性的肾癌。年11月份FDA批准nivolumab可以应用于肾癌。科学家发现，针对晚期肾癌，使用传统的药物依维莫司，平均生存期为19.6个月，而使用nivolumab的患者可达25个月，足足延长了5.4个月。

理论上，PD-1抑制剂应该可以应用于大部分的癌症。PD-1抑制剂就像抗癌药物界的拿破仑，骄傲地挥舞着宝剑，扩大它驰骋杀敌的战场。

值得注意的是，免疫检查点阻断剂是非特异性的，也就是说可以增强免疫系统杀伤癌细胞，也有可能损伤到自己正常的细胞与组织，引发自身免疫性疾病的副作用。比如CTLA4抑制剂可能诱发小肠结肠炎，肝炎，皮炎（包括中毒性表皮坏死松解症），神经病变和内分泌疾病等等，PD-1抑制剂也会造成疲乏、剧烈的皮肤瘙痒、恶心等等副作用。

另外还是要提醒的，PD-1抑制剂虽然好，但至少可能有相当多的患者是没有效果的。科学家目前还找不到切实可行的办法能够预计那些人对PD-1抑制剂敏感。因此使用PD-1抑制剂有人财两空的风险。

PD-1抑制剂目前还未在大陆上市，需要去香港治疗，费用大概每支元（可能会有变动，医院），剂量一般是3毫克每公斤体重，每2周用药1次。有人估计，要预先准备25万左右才行。

CAR-T——和血癌抗衡的精致武装

CAR-T，中文名叫做嵌合抗原受体T细胞疗法，和我们最近不断揭发而臭名昭著的DC、CIK、NK细胞治疗都属于免疫疗法中的过继细胞疗法。但他们却大大不同，好比机械化农业大生产与刀耕火种的区别。

国外已经将CAR-T进化到第三代，精密到细胞分子水平上，通过基因工程把嵌合抗原受体表达在从患者体内提取的T细胞表面，等于给这些T细胞安装了杀灭癌细胞的制导装置，然后将这些T细胞回输患者体内。这些T细胞就像导弹一样定点攻击癌变的B淋巴细胞（嵌合抗原受体会特异性和B细胞表面的CD19结合），从而杀灭癌细胞。而DC、CIK等疗法在它面前比起来，就是简单粗放过时的疗法，在欧美早就淘汰，而国内却大行其道，令人羞愧。国外好的药物疗法进不来，就给了国内这些挂羊头卖狗肉的过时疗法以骗人害人的机会。

CAR-T的适用范围，我前面的描述就很清楚了，适合一些B细胞恶变的急性/慢性淋巴细胞性白血病，某些淋巴瘤。因此只适合一部分的血癌，特别是儿童，不适用于实体肿瘤。

科学家已经在一些小规模的临床试验发现CAR-T的9不错疗效。CHOP试验提示30名患者里有27名完全缓解。另一个POB试验提示，14名患者（总共20名）实现完全缓解。目前看来完全缓解率可达70%-90%。

由于儿童的白血病对化疗都比较敏感，CAR-T并不建议用做一线疗法。只有那些化疗后或者骨髓移植后复发的儿童才适合。而且还处于临床试验阶段，是不能搞收费性治疗的。

CAR-T也有副作用，最多见的是细胞因子释放综合征。表现为高烧、低血压。不过大多数比较轻微，能够通过治疗来缓解。

癌症疫苗——人类抗癌的希望，表现却不佳

最吸引人的是癌症疫苗，承载着人类通过增强自身免疫系统对抗癌症的美好愿望，可以精准地杀灭癌细胞，却不会像免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂那样会伤害到正常细胞。可惜真正批准应用于临床的产品寥若晨星。美国食品药品管理局（FDA）批准应用于临床的癌症疫苗仅有4种[6]。其中3种是预防性疫苗（预防宫颈癌的Gardasil与Cervarix，以及预防肝癌的乙肝疫苗），这3种疫苗与其说是癌症疫苗，不如说是病毒疫苗更准确。人乳头瘤病毒（HPV）与乙肝病毒（HBV）分别是宫颈癌与肝癌的明确病因，所以疫苗预防了病毒，也就等于预防了相对应的癌症。

真正针对癌细胞本身的疫苗仅有Provenge，这种疫苗是用来治疗晚期前列腺癌。由于前列腺癌细胞大多会带有一种特殊的酶——前列腺酸性磷酸酶（PAP），疫苗充当侦察兵的角色，激发机体的免疫系统以PAP为靶点去消灭癌细胞。虽然Provenge被证明有效，但也仅能提高晚期癌症患者4个月的生存期。

但是癌细胞很狡猾，我前面讲过，它能躲避免疫系统的追杀。所以癌症疫苗研制相当困难，即便研制出来，性价比也很低。

有人做了统计，全球生物企业在年－年共研发了41种癌症疫苗，可被FDA批准的只有1种，成功率仅1.6%，居于各类药物研发成功率倒数第一。甚至连生产Provenge的公司都因为效益差而倒闭破产了。

单克隆抗体——与靶向药物重叠

科学家寻找肿瘤细胞与正常细胞的区别，并制造出能识别这种区别的抗体。然后将这种抗体连接特定的抗癌药物，是抗癌药物有了制导装置，使之能定点攻击癌细胞，而不损伤正常细胞。本质上讲，这也是一种靶向药物。这种疗法已经成为一种重要的抗癌疗法。

还有科学家将两种单克隆抗体连接在一起，一个能够识别癌细胞，一个能够连上免疫细胞，这种双发的单克隆抗体就变成了一座桥，能将免疫细胞引导到癌细胞表面，并杀灭之。目前还在临床试验中。

溶瘤病毒——能让癌细胞“感染”的病毒

病毒能够感染细胞，科学家就设想让它们感染癌细胞，让癌细胞死亡。目前设计了一种叫做Imlygic的溶瘤病毒，针对黑色素瘤，把病毒打针打到肿瘤里面。每个病毒都是经过改装的，带有一种叫做“粒细胞巨噬细胞集落刺激因子”的蛋白，该蛋白能激活免疫系统。这个时候，溶瘤病毒就成了带着电台的抗美援朝英雄王成，深入敌群（肿瘤）后，不停用电台（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）向总部（免疫系统）呼叫：“为了胜利，向我开炮！”这个时候，总部就会得到敌人的位置信息，发射一大波炮弹（免疫细胞）过来，把敌人（癌细胞）都消灭了。该疗法还在临床试验中，未上市。

肿瘤浸润细胞——虽然可能有效，但很难提取到

患者在开完手术后，肿瘤都会从体内取出。这些肿瘤对一些科学家是很有用的，他们会在肿瘤里面提取T细胞，这些T细胞叫做肿瘤浸润T细胞，这些细胞对肿瘤有着特殊的杀灭作用。科学家所要做的就是将他们培育繁殖出来，形成大量的肿瘤浸润细胞，最后输回体内。

目前在肾癌、卵巢癌和其他癌症上做临床试验。难点是很难找到足够肿瘤浸润细胞。

免疫疗法还在发展，很可能成为未来攻克癌症的希望。但这个希望，跟我们国内目前搞得过时无用的免疫疗法无关。

来源：beauty世界要你完美

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