ProfCharlieGourley

癌是恶性程度最高的妇科肿瘤，复发率高，而五年生存率低。您能和我们谈一谈，在英国以及全球范围，卵巢癌发病率以及BRCA突变卵巢癌所占比例么？CharlieGourley

实际上，在西方国家，卵巢癌得病的百分比是很低的，大约是1/70。但是，绝对数值是比较高的。以英国为例，在英国一年约例；在苏格兰，一年约例。另一方面，BRCA1/2突变的卵巢癌，约占高级别浆液性卵巢癌的10-15%；若讨论整体上皮性卵巢癌，该比例接近10%。

您认为卵巢癌患者BRCA突变的危险因素是什么呢？CharlieGourley

卵巢癌患者BRCA突变的概率约为10%，而高级别浆液性卵巢癌中该比例稍高些，可能为13%、14%、15%。

对于卵巢癌患者，医生可能会建议进行BRCA基因检测。您认为这个检测对于患者来说有什么好处？CharlieGourley

对于患者自身而言，如果我们医生知道她有基因突变，我们可能会给予相应的治疗。下面举几个例子：有BRCA突变的患者可能对铂类为基础的化疗更敏感；另外，研究提示BRCA突变的患者可能从腹腔化疗获益，但目前还缺乏充分的证据；当然，基因突变的患者能从PARP抑制剂获益，这点是目前较为肯定的；此外，基因检测结果还能提供部分预后信息。综合以上，我认为对于患者和医生而言，BRCA基因检测都是很重要的；而另一方面，对于患者的家人也是很有意义的，如果患者本人有基因突变，那么患者的亲属也可以筛查下该基因是否有突变，这样就有可能预防肿瘤的发生。

您会推荐哪些患者进行BRCA基因检测呢？仅限于高级别浆液性卵巢癌患者，还是所有的上皮性卵巢癌患者？CharlieGourley

我建议所有除粘液性癌之外的卵巢癌患者都进行BRCA1/2基因检测。在高级别浆液性卵巢癌患者中，突变的概率相对较高。但是，难点在于：组织学上区分卵巢高级别浆液性癌、卵巢内膜样腺癌以及卵巢透明细胞癌是有一定难度的。因此，某些病例中，病人被诊断为卵巢透明细胞癌，但实际上有可能是高级别浆液性癌；而在另一些病例中，诊断为内膜样腺癌的患者有可能是高级别浆液性癌。因而，为减少漏诊的病例，我们就建议对所有非粘液性卵巢癌的患者进行基因检测。

您推荐什么时候做基因检测呢？诊断后、化疗后，还是复发后？CharlieGourley

我个人认为，这个问题应该结合不同国家的国情来讨论。我所在地区，苏格兰，我们一般在诊断后就建议做基因检测。原因在于，知道基因的状态后，我们就可以将该信息告诉患者；同时我们也可以开始思考，对于这个患者而言，最佳的治疗是什么。在群体层面上，基因检测的时机问题还有一定争议。不论何时检测，对于患者的家庭成员都有一定意义，因为一旦检测出BRCA突变，就有可能提早做相应措施，预防日后肿瘤的发生。

据我所知，BRCA胚系检测和体系检测有所差异，您能和我们谈一谈么？CharlieGourley

理想的情况下，我们同时检测胚系和体系突变，这也是我们应该努力的方向。我个人猜测，问题的关键是经济因素。如果先行胚系检测，可能在15%的患者中检测到突变，那么在剩下85%的患者中我们需要重复检测；另一方面，如果先检测体系突变，有突变的患者可能为20-25%，在这部分患者中，我们需要进一步确定到底是胚系突变还是体系突变，因为只有对胚系突变患者，我们才需要对其亲属进行基因检测。说到这里，您可能会这么想：显而易见，体系检测性价比更高。但是，体系检测从技术层面而言很有挑战，很多难题有待攻克。

就目前而言，在英国，哪些患者您会建议行BRCA体系检测呢？CharlieGourley

对于这个问题，我们也还在研究和探索阶段。在苏格兰，和英国其他地区有所不同；不夸张的说，我们地区在基因检测方面在整个英国都是略微领先的，我们开展BRCA胚系检测已经整整3年。在苏格兰，我们常规检测BRCA胚系突变，于此同时也在建立进行体系检测的流程，预计今年下半年开始。

我们之前聊到遗传咨询的临床路径，您对于卵巢癌患者或者高危人群有不同的建议是么？CharlieGourley

对于没有肿瘤的患者，我们肿瘤科医生不进行相应的处理，而是建议有医学学位的遗传师接诊。因此，我们的经验仅限于确诊卵巢癌的患者。我们的临床路径是这样的：卵巢癌患者，在明确诊断后，我们作为肿瘤科医生，会和患者讨论是否需要接受基因检测，同时给患者提供相关的纸质材料，这些文件由遗传部门制定。如果患者有意愿接受基因检测，他们会签署知情同意，然后我们才给出患者的样本。我们也会和患者这么交代：如果想要和遗传师进行进一步的讨论，我们也可以安排。但实际上，大多都是检测证实有BRCA突变的患者转诊给遗传师。这样做的优点就在于：遗传师无需接诊85%没有突变、仅想讨论和未来相关性的患者。以上所述便是我们在苏格兰常用的临床路径。

就像之前说到的，对于卵巢癌患者，我们建议行BRCA基因检测，患者可以从检测结果获益。您能再和我们谈一谈BRCA基因状态对治疗的影响么？突变的患者可能从PARP抑制剂获益，以及对铂类为基础的化疗更敏感，除此之外，还有其他影响么？CharlieGourley

关于这个问题，确实有文献发表，虽然不是很多。有些文献提示BRCA突变的患者可能对脂质体阿霉素为基础的化疗效果更好，也有文献提出突变的患者可能从曲贝替定治疗获益。但值得指出的是，这些研究大多为单中心报道，有待更多研究进一步验证。单从这些药物的作用机理而言，确实适用于BRCA突变的患者。BRCA突变的患者DNA修复通路（同源重组）有缺陷，因此，有这样一个较为可信的假设：BRCA突变患者对脂质体阿霉素有效。当然，这一假设有待进一步研究证实；就我本人而言，我倾向给BRCA突变的患者用脂质体阿霉素，有效率似乎还挺高的。

在您的日常工作中，您建议哪些卵巢癌患者使用PARP抑制剂治疗？CharlieGourley

在欧洲，PARP抑制剂被批准的适应症是：复发性卵巢癌患者，有BRCA1或BRCA2突变，且对末次使用的铂类为基础的化疗敏感。因此，对这些复发、铂类敏感且刚完成化疗的患者，我们建议奥拉帕利维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

您有尝试过PARP抑制剂联合化疗药物的治疗方案么？CharlieGourley

没有，我们没有尝试过，因为该用法尚未批准。当然，目前有这样的研究，研究41，这个研究我们也参与了，入组了部分病人。在这项研究中，奥拉帕利卡铂及紫杉醇联用，卡铂剂量有所减少。完成化疗后，患者继续奥拉帕利持治疗。该研究显示，和化疗后安慰剂维持组相比，服用奥拉帕利患者有获益。但是，分析该研究，我们得到的结论是：大多数的获益来自于奥拉帕利维持治疗，而非奥拉帕利及化疗联合使用。这也是奥拉帕利批准用于维持治疗，而非化疗联用的原因所在。

铂耐药的患者而言，您建议用什么治疗方案？CharlieGourley

在我们国家，对铂耐药的卵巢癌患者，我们更倾向用单周紫杉醇、脂质体阿霉素，或单周顺铂联合依托泊苷的方案，这些都是我们推荐使用的。PARP抑制剂用于铂耐药的卵巢癌患者，已经有这样的临床试验，而且研究数据结果很好，对铂耐药的患者有效。目前，PARP抑制剂用于铂耐药复发的适应症在欧洲尚未批准，而在美国已得到批准。

医院，医生都会建议合适的患者接受BRCA基因检测，并且有能力检测胚系以及体系突变；而在中国，医院配备BRCA基因检测的平台。因此，关于BRCA检测平台的建立，您有什么宝贵经验可以和我们妇科以及病理科医生分享的么？CharlieGourley

首先，我想强调的是，BRCA基因检测真的非常非常重要，我们应该对尽可能多的卵巢癌患者进行基因检测。原因就在于PARP抑制剂的有效性，这是创新性药物！奥拉帕利持治疗带来的生存获益是史无前例的；奥拉帕利安慰剂的差异，是迄今为止所有卵巢癌临床试验中最理想的获益之一。更为重要的是，有部分患者，就目前为止，在奥拉帕利治疗后达到了完全缓解。这部分患者的比例可能约为15%。在我们中心，也有很多复发的病例，通常认为是不可治愈的，然而治疗后疾病缓解长达6、7年。给患者PARP抑制剂治疗，是达到如此获益的唯一方式。如果您所在国家PARP抑制剂尚未批准，您应该建议患者入组相关的临床试验；而入组临床试验的唯一途径便是知晓BRCA基因是否有突变。因此，给患者治疗的前提是，必须知道BRCA基因是否有突变。谈到病理科基因检测的能力，其实检测的过程不一定非得在本中心完成，可以把样本送至其他实验室，检测过程相对容易，当然前提是实验室经过质量认证。最后，对中国的学者和研究者，我想说的是：请为您的病人尝试并建立BRCA检测，因为PARP抑制剂是如此革命性新药，而且基因状态提供了很多其他信息，包括对该患者的最佳治疗是什么。

年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准了英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕利（Olaparib）。而在12月16日，欧洲药品管理局（EMA）也批准了该药在欧洲使用。至此，PARP抑制剂的竞争尘埃落定，奥拉帕利（商品名：Lynparza）成为全球首款获批上市的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂。

PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响，但肿瘤细胞会发生一些突变，其他修复途径受损，对PARP抑制尤其敏感。PARP抑制剂针对癌细胞进行靶向治疗，避免常规化疗带来的一些毒副作用。

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