胃癌个体化多途径化疗的背景及前瞻性临床试

个体化治疗是指通过对肿瘤自身药物敏感性的检查，选择敏感的药物进行治疗的方法。在理念上，个体化治疗显然较当前的常规治疗（以大样本统计学资料为依据选药）有明显优势。近10年来，包括TheNewEnglandJournalofMedicine及JournalofClinicalOncology等重要杂志上分别报道了多项关于肺癌个体化化疗的重要研究结果，揭开了个体化疗在临床上推广应用的新篇章。通过相关基因的检测，预测该药物的疗效，选择合适的药物进行化疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。

胃癌个体化多途径化疗的背景及前瞻性临床试验的

中期结果分析

杨阳魏嘉杜娟刘宝瑞

南京大医院肿瘤中心

胃癌是包括中国在内东亚地区高发恶性肿瘤，由于其早期病变常缺乏典型症状，出现临床症状时与其他上消化道疾病的临床表现又极为相似，因而早期很容易被忽视，多数患者确诊时已是晚期，失去手术根治时机，需接受化疗为主的综合姑息抗肿瘤治疗。相对于其他恶性实体肿瘤，胃癌化疗的有效率比较低，预后较差，晚期胃癌平均生存时间约9~11个月，5年生存率仅7%。胃癌常用的化疗药物主要有铂类、紫衫类、氟尿嘧啶类、喜树碱类等化疗药物，单药有效率不超过20%，两药或三药联合化疗的有效率也只有30%~40%左右。任何一种所谓标准的化疗方案，只有三分之一的患者可以获得疗效，这样的无奈显然不能够令人满意。医学界非常希望提前设法预知一个患者对某个药物的敏感性，在此基础上，将预期有效的药物选择出来，用于这个病人的治疗，这就是个体化药物治疗。

自人类基因组测序计划的完成以来，药物遗传学/药物基因组学在化疗药物作用机理等方面的研究获得了突破性进展，人们对肿瘤的分子生物学行为认识的逐渐加深，也逐渐认识到个体之间肿瘤遗传特性的差异是导致对不同治疗药物反应性差别的根本原因。其中，最令人瞩目的案例即为表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌患者对分子靶向药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有显著的治疗效果。

1胃癌少数基因表达水平与特定的化疗药物疗效显著相关

近十年来，在寻找和验证药物疗效相关的生物标志方面，我们进行了不懈的努力，投入了大量人力物力。我们发现，对于胃癌少数基因表达水平与特定的化疗药物疗效显著相关。例如，我们回顾性检测了例进展期胃癌患者肿瘤组织BRCA1mRNA的表达水平，并分析其与临床预后之间的关系发现：在同时接受多西他赛为基础的治疗的患者中，BRCA1高表达的患者中位生存时间为25.8月，而BRCA1低表达的患者中位生存时间仅为9.5月。多因素回归分析显示BRCA1为二线接受多西他赛化疗患者的独立预后指标。我们的研究结果证实：BRCA1高表达的患者更易从紫衫类药物治疗中获益，生存时间显著延长；TOPO1基因高表达者更易从伊立替康治疗中获益；TS基因水平低者更易从培美曲塞治疗中获益；ERCC1低水平者更易从铂类化疗中获益。

此外，我们在胃癌的临床诊治过程中还发现一个很无奈的现象，胃癌患者的病程中绝大多数会出现腹腔内转移，经过多年的回顾性研究也证实，超过85%的进展期胃癌患者的首发远处转移位于腹盆腔内，常见的包括：腹盆腔种植转移；肝转移；腹腔/腹膜后淋巴结转移；恶性腹腔积液等，而腹外转移相对较少。大多数胃癌患者最终将死于腹腔转移及其相关并发症。

2腹腔灌注化疗已成为治疗或预防腹膜播散转移更有效的方案

传统的给药途径，无论是口服还是静脉，给药后都仅有少量的药物能够通过腹膜-血屏障到达腹腔。相对于这些传统给药模式，腹腔灌注化疗由于能在腹腔局部形成较高的药物浓度（高于等剂量静脉给药30~倍）及已被验证的安全性已成为治疗或预防腹膜播散转移更有效的方案。

东京大学对发现在术中腹膜有肿瘤侵犯、腹腔灌洗液细胞学阳性或已经有腹水的胃癌患者，采用了两药多途径给药的方式为患者治疗，获得了超越常规预期的疗效。途径之一是口服化疗药物S-1，该药经过肠道吸收，会在门静脉系统形成高浓度，回流到肝脏，再经过心脏的血泵作用分布于全身。口服的优点除了可以在局部区域形成较高浓度以外，还可以每天多次给药，使有效的药物浓度持续多天得以维持，利于药物疗效的充分发挥；途径之二是静脉紫杉醇的应用，这是常规的用药模式；途径之三是腹腔内紫杉醇灌注化疗。紫杉醇腹腔灌注化疗对于人类的卵巢癌早已常规使用，并成为美国卵巢癌通行的治疗方式，列入NCCN指南之中。对于胃癌，采用腹腔灌注紫杉醇化疗，可以使药物在腹盆腔保持很高的浓度，可以高出静脉紫杉醇的数十倍，有利于对播散于腹盆腔的癌细胞的杀灭。采用上述模式治疗，平均生存时间可高达23.6个月，一年生存率高达80%。这一结果比传统的模式相比，显然是一个很大的进步！

3个体化多途径化疗相对于传统模式的治疗优势明显

我们在临床工作中采用个体化治疗及多途径给药的理念与模式进行胃癌的治疗已经有近十年了，多次体会到个体化多途径化疗相对于传统模式治疗的优势。因而从年起注册并进行了个体化多途径化疗对比规范两途径化疗治疗进展期胃癌的疗效及安全性比较。入组进展期胃癌患者随机进入对照组及研究组，对照组患者接受规范的两药两途径（静脉/口服）模式化疗，而研究组患者则首先进行肿瘤组织化疗药物敏感性相关基因检测，根据结果选择敏感化疗药物接受个体化三途径化疗。

截止年底，已入组名患者，其中可评价患者人，中期结果显示，对照组与研究组的客观有效率分别为30%及49%，中位无进展生存时间分别为6.0个月与9.0个月，中位生存时间分别为14.1个月与16.3个月，均具有统计学差异。这一结果也初步证实了个体化选药与多途径给药模式在进展期胃癌治疗中的价值。

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