BRCA突变妇科多癌种靶向新药奥

今天为大家介绍一种可以治疗多种癌肿的靶向药物奥拉帕尼，它针对的人群主要是具有BRCA突变的实体瘤患者。下面首先为大家解说一下BRCA基因的发展史。

BRCA1及BRCA2（乳腺癌易感基因1/2）是位于17号及13号染色体的抑癌基因，其通过同源重组修复机理修复错配基因保证DNA的稳定性，防止细胞变异。BRCA基因发生功能缺失性突变即有害突变后可以导致DNA修复障碍从而诱发肿瘤的发生。其与遗传性卵巢癌-乳腺癌的发病密切相关。最近研究发现该基因在非遗传性的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、其他妇科恶性肿瘤及多种癌肿中都有一定比率的突变。

BRCA与六大癌症息息相关1.BRCA突变与卵巢癌乳腺癌

乳腺癌及卵巢癌都是女性发病中排名前十的癌肿。在普通女性人群中，终生罹患乳腺癌的风险约为12.3%，罹患卵巢癌的风险约为1.3%。而拥有BRCA1或BRCA2基因突变的女性，其终生罹患上述两种癌症的风险显著增加。BRCA1/2突变与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）直接相关，而对于非遗传的卵巢乳腺肿瘤中，BRCA突变在ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌及浆液性卵巢癌中更为常见。

2.BRCA突变与胰腺癌

胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤，7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2的胚系突变。根据文献报道汇总显示：BRCA突变在散发性胰腺癌中发生率达5.5-21.6%，在遗传性膀胱癌中占4.9-26%。

3.BRCA突变与前列腺

11.8%的转移性前列腺癌患者存在DNA修复基因的胚系突变，其中BRCA2突变最为常见，发生率达5.3%，占比44%，BRCA1突变发生率为0.9%。

BRCA突变检测的意义1.定位高危人群，排查肿瘤，提前预防。

BRCA1/2突变可以明显增加相关肿瘤的发生率，尤其是遗传性乳腺癌及卵巢癌的发生。因此，在相关肿瘤多发的家族中要注意排查是否属于BRCA1/2突变引起的HBOC的情况。而对于携带BRCA1/2有害突变的高危女性一定要注意定期体检排查肿瘤，在国外的文献中甚至提议这类携带患者应在恰当的年龄进行卵巢、乳腺及附件的切除以防止肿瘤的发生。著名影星安吉娜朱丽叶在检测出BRCA1/2突变后，评估乳腺癌患病率高达87%，当年进行了双侧乳腺的切除。

2.指导肿瘤治疗

除了预防外，BRCA基因的检出还可以指导临床中的治疗。临床研究发现，携带有BRCA突变的患者对铂类及脂质体阿霉素的敏感性更大，因此在化疗方案的制定上要注意包含这两类药物。而最为重要的意义是，目前针对BRCA突变国际上已研发出了特异的靶向药物---PARP抑制剂。其成熟的上市药物奥拉帕尼在多种肿瘤中表现出显著的临床疗效。奥拉帕尼在各个癌肿中的临床试验及应用。

BRCA1/2突变的靶向药物----奥拉帕尼

Olaparib（奥拉帕尼）是首创口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂，其可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。但由于正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响。但对DNA起修复作用的BRCA基因发生突变的肿瘤细胞由于修复途径受损，因而会对PARP抑制尤其敏感。最终导致DNA合成紊乱促使肿瘤细胞死亡。

1.奥拉帕尼与卵巢癌

卵巢癌在临床治疗方式较为单一，主要是手术、放疗、铂类为基础的化疗及腹腔的局部灌注。在临床后期传统治疗无效下疾病进展较快或发生粘连梗阻腹水，患者痛苦较大。亟需新的治疗药物，奥拉帕尼则为卵巢癌患者带来了新的治疗希望。在LedermannJ等人的临床试验中，在铂类治疗后复发的BRCA突变的浆液性卵巢癌患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼治疗可使患者的中位无进展生存期（PFS）从4.1月延长至11.2月。其明显的生存优势促使该药在年被美国FDA批准用于之前至少接受过3线化疗的有胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。目前临床试验中推荐的奥拉帕尼的用法主要包括以下三种：1.单药应用于铂类敏感的复发的BRCA突变的晚期卵巢癌患者；2.与TP化疗联合治疗复发的BRCA突变的卵巢癌患者；3.维持治疗，BRCA突变的卵巢癌患者铂类敏感治疗后再次复发，病情控制后采用奥拉帕尼维持治疗。而最近奥拉帕尼的兄弟药物Niraparib在BRCA突变的复发卵巢癌患者产生了21个月的无进展生存期，比安慰剂组延长3倍。即使在没有BRCA突变的患者中PFS也达到了9.3个月，比安慰剂组延长了5.4个月。这一重磅消息为卵巢癌患者带来新的治疗前景，值得







































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