卵巢癌个性化药物研发

卵巢癌不是一种单一的疾病，包括至少5种组织学亚型，不同亚型的风险因素、细胞起源、分子组成、临床特征和治疗手段都有所不同。卵巢癌是全球性的问题，通常发现时已经处于晚期阶段，并且没有有效的筛查手段。对于新诊断的病人，标准的治疗手段包括肿瘤细胞灭减术和以铂类药物为基础的化疗。对于复发性癌症患者，目前临床使用的药物有化疗药物、抗血管生成药物和PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂，免疫治疗药物还处在临床研究阶段。随着卵巢癌高风险因素相关基因（例如BRCA1和BRCA2）的发现，对于鉴定卵巢癌高风险人群和针对卵巢癌的个性化药物开发有重要作用。

全球每年新诊断的卵巢癌患者有22.55万人，每年因卵巢癌死亡的人数为14.02万人。过去的10年时间里，卵巢癌的死亡率并没有明显的改善。卵巢癌患者的总体生存率为45.6%，但是这个数据与初始诊断的癌症分期有很大关系，初始诊断为卵巢癌Ⅰ期的病人5年生存率为92.1%，初始诊断为Ⅲ期和Ⅳ期的病人5年生存率仅为25%。

卵巢癌的发病风险与一系列的遗传因素有关。BRCA1和BRCA2基因突变是目前研究较为透彻的与卵巢癌发病相关的基因突变，有17%的卵巢癌患者伴有BRCA1或者BRCA2突变。此外，BRCA突变也会增加其他癌症的患病风险，例如乳腺癌（BRCA1和BRCA2）、胰腺癌（BRCA2）、前列腺癌（BRCA2）、黑色素瘤（BRCA2）和浆液性子宫内膜癌（BRCA1）等。卵巢上皮癌的多数亚型都与BRCA突变有关，但这种突变在高级别浆液性癌（HGSCs）中最常见，在粘液性癌中最罕见。目前，BRCA突变的卵巢癌患者的生存率相较BRCA野生型患者有所提高。另外，BRCA2突变型卵巢癌患者的总体生存率也高于BRCA1突变型，这可能是由于BRCA2突变增强了肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性。除了BRCA1和BRCA2，其他在DNA修复过程中的基因突变也会增加卵巢癌发病风险，包括Fanconianaemia–BRCA通路中的基因，例如RAD51C、RAD51D、BRIP1、BARD1和PALB2。另外，CHEK2、MRE11A、RAD50、ATM和TP53等其他在DNA修复过程中的基因突变也与卵巢癌发病相关。

在介绍卵巢癌个性化药物之前，先简单介绍一下“合成致死”的概念。合成致死最早是Bridges在年在果蝇中观察到的一种遗传现象，之后在年由Dobzhansk对其命名。对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变都不会导致细胞死亡，而两者同时突变就会就会导致细胞死亡，这种现象就称为合成致死。在合成致死现象发现的早期，就有人提出利用这一理念来指导抗肿瘤，但直到阿斯利康成功将PARP抑制剂Olaparib推向市场，才真正将合成致死成功地运用在抗肿瘤药物开发上。

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）是一种单链DNA修复酶，其通过碱基切除修复(baseexcisionrepair，BER)途径对DNA复制过程出现的单链损伤(SSBs)进行碱基切除修复。BRCA基因（BRCA1、BRCA2）是双链DNA损伤（DSBs）同源重组修复途径(homologousre







































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