药物联合治疗方法可能对致命性卵巢癌更有效

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高级别浆液性卵巢癌（HGSCs）是一种致命的恶性肿瘤，因其对化疗药物如卡铂等会产生反复的抗性作用，在化疗过程中会频繁地复发。至今，这种频繁反复的机制仍旧是一个医学之谜。近期，来自UCLA的一个研究小组发现，HGSCS中存在一类CA阴性细胞亚群，表现出较为显著的DNA修复和抗细胞死亡程序能力，这将有助于肿瘤细胞逃避药物治疗和促进原发肿瘤的再生。

CA蛋白是一种用来检测卵巢癌的生物标志物。他们对卡铂耐药肿瘤起始细胞富集产生的具有CA阴性特征的细胞亚群进行了转录组水平分析，发现DNA同源重组修复和抗凋亡信号在这一细胞亚群中显著上调。Birinapant是一种卵巢癌辅助性治疗新药，目前正在处于治疗铂类药物耐药性、难治性上皮性卵巢癌、以及复发性卵巢癌等临床试验中。该研究中，卡铂处理可以促进CA阴性细胞亚群的富集，而且卡铂和Birinapant的共处理可以减弱HGSC的CA阴性细胞亚群中细胞凋亡蛋白抑制因子cIAP的高表达。而进一步研究表明，Birinapant是通过介导cIAP降解引起的caspase8裂解和凋亡恢复，增强CA阴性细胞对卡铂作用的敏感性。与单独治疗相比，这种合作治疗显着提高荷瘤小鼠的无病生存期。这些结果也表明，以CA阴性细胞为靶向的治疗策略将有助于HGSC治疗的发展。

科学家们曾推测过，肿瘤细胞中存在一群特殊的细胞群体，是常规手术治疗以及随后的化疗无法起到疗效的，但大多还无法确定这类细胞的真实面目。“我们发现这些细胞有点像定时炸弹，可以隐藏在化疗背后，并随后启动肿瘤生长。”Memarzadeh说，“我们认为，通过分离CA阴性肿瘤细胞，找到了具有卡铂耐药性的HGSC细胞库。”在这一长达5年的研究过程中，研究人员先是分析了收集自UCLA卵巢肿瘤患者的组织细胞。显而易见，大多肿瘤细胞是CA阳性的，但他们发现了一小群CA阴性细胞，并以这一小群体细胞为主要研究对象，Janzen说，考察CA阴性细胞的生长是否和CA阳性细胞相同，结果确是惊人的。

“CA阴性细胞生长速度是CA阳性细胞的倍，”Janzen说。“这是非常惊人的，这两个细胞群竟然具有如此不同的增殖潜力。但更了不起的是，CA阴性细胞对治疗浆液性癌常用药物表现出明显的抗性。”Memarzadeh也表示同意这个说法。“对我来说，作为一个医生，这是可怕的，”她说。“化疗药物虽然杀死了CA阳性细胞，但是留下的细胞具有肿瘤再生的潜能。”CA阳性是检测浆液性癌复发的最常用指标。因此，memarzadeh说，“这种测试完全忽视了可以缓慢促进肿瘤再生的细胞群，即CA阴性细胞群。”

当研究人员分离出CA阴性细胞后，他们曾与UCLA的合作者们合作分析基因在这些细胞中的表达。他们发现这些细胞具有快速修复化疗所造成的DNA损伤的能力，并发现了这些细胞的“抗凋亡”蛋白。能够杀死CA阳性细胞的DNA破坏机制，对CA阴性细胞不起作用，主要可能与两种保护机制有关。“这些细胞的反应就像头发对化疗的反应，”Janzen说。“化疗会对大多数患者的头发细胞造成损害，导致头发脱落。但负责毛发生长的细胞依然存活，所以停止治疗后头发会再生。同样，大多数肿瘤细胞会在铂治疗后死亡，但CA阴性细胞依然生存，一旦治疗停止就可以作为肿瘤再生的源头。好消息是，我们发现了一个正处于癌症治疗测试阶段的小分子药物，它可以激活细胞凋亡。我们决定进一步测试它在联合治疗中的作用。”

展望未来，Memarzadeh和她的团队计划在具有高水平抗凋亡蛋白的女性患者中进行肿瘤联合治疗的临床试验。她估计约有50%的卵巢癌患者有这种类型的肿瘤，并有资格进行这一试验，这需要大约万美元的慈善资助才能开始。研究人员也试图在另50%不具有高水平抗凋亡蛋白的患者中，寻找除CA外的其他潜在的药物靶点。“我们进行了一个非凡的工作，通过手术切除尽可能多的肿瘤组织，然后进行标准的化疗，但癌症还是复发了，”Memarzadeh说。“我认为我们的研究有助于解释为什么会发生这种情况。如果这种药物结合治疗是有效的，我们可以改善这种致命性疾病的临床结果。我认为这完全是可行的。”

卵巢癌占女性癌症死亡人数的5%，比其他任何一种妇科癌症都要多。今年，大约有名美国妇女将被诊断为卵巢癌，而超过人将死于这种疾病。“这项研究结果表明，CA阴性HGSC细胞具有干细胞性质，而且本质上是铂类耐药的。这一肿瘤亚群表现出的新型铂类耐药，可以解释为什么这些癌症始终在经过第一次以铂为基础的化疗后复发。”该研究中写到，“在前景良好的临床研究基础上，这种致命的恶性肿瘤的预后改善可以通过简单的补充现有治疗方法来实现，比如增强对多数肿瘤细胞药物敏感的CA阴性细胞的卡铂敏感性。”

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