专家论坛PARP抑制剂能开启卵巢癌治

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如何推迟晚期卵巢癌患者的复发时间，提高其生存率，一直是妇科肿瘤医师面临的挑战问题。卵巢癌维持化疗的效果不理想，因此，卵巢癌患者在术后完成6～8个疗程的化疗后，达到完全缓解即停止治疗，进入随访观察期直至肿瘤复发后再次治疗。由此可见，卵巢癌一线治疗后的随访观察，是被动之举，并不令人放心。寻找有效的维持治疗药物与方法是推迟复发进而提高5年生存率的突破口。以奥拉帕利为代表的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在卵巢癌中的维持治疗是当前卵巢癌研究热点。

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三种PARP抑制剂

目前NCCN指南推荐的PARP抑制剂共有三种：奥拉帕利、尼拉帕尼和瑞卡帕尼。FDA在年后将这三种PARP抑制剂的适应证都更新为铂敏感复发卵巢癌含铂化疗以后的维持治疗。年8月，中国国家药品监督管理局批准奥拉帕利用于铂剂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，无论BRCA突变与否均可应用。迄今为止，奥拉帕利是中国大陆唯一一款获批用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂，同时也是唯一获批的卵巢癌靶向药物。与抗血管生成药物相比，奥拉帕利有特异性BRCA突变的治疗优势人群，临床疗效和患者耐受性都胜出一筹。

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PARP抑制剂用于维持治疗的临床研究

Study19

针对不论是否有BRCA突变，铂剂敏感、复发性、此前至少完成两线含铂化疗且对最近一次含铂化疗部分或完全缓解的高级别浆液性卵巢癌患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。

研究结果：

奥拉帕利组与安慰剂组的不良反应相比：恶心：68%vs.35%；疲劳：49%vs.38%；呕吐：32%vs.14%；贫血：17%vs.5%，多数反应为1、2级。亚组分析中，奥拉帕利对BRCA基因突变患者PFS的延长效应较为显著（11.2月vs.4.3月）。Study19的患者随访6年，治疗组11%的铂敏感复发卵巢癌患者一直接受奥拉帕利维持治疗而未发生疾病进展（安慰剂组1%），其中BRCA野生型患者约为一半。可见，“铂敏感”的卵巢癌患者能从奥拉帕利的维持治疗中获益。

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SOLO2

是一项针对既往接受过至少2线以上化疗、铂剂敏感、有BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者的随机双盲安慰剂对照临床试验。

研究结果：

奥拉帕利组PFS显著高于安慰剂组（19.1月vs.5.5月）。奥拉帕利组的3级或3级以上不良反应相对较高（贫血：19%vs.2%；疲劳或虚弱：4%vs.2%；中性粒细胞减少：5%vs.4%）。奥拉帕利组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为18%和8%。奥拉帕利维持治疗可延长铂敏感复发性卵巢癌患者（有BRCA突变）的PFS。

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SOLO-1共纳入例患者，随访41个月，奥拉帕利组未达中位PFS，而安慰剂组中位PFS为13.8个月，奥拉帕利能够至少延长新诊断晚期卵巢癌患者的PFS达3年之久。该研究中，奥拉帕利的安全性和以往报道相似，不良反应多为1或2级，只有3度以上贫血发生略高（约21%），但多数不良反应经减量或停药后可缓解。

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PARP抑制剂的安全性数据

3个PARP抑制剂奥拉帕利不良反应最轻。尼拉帕尼≥3级不良反应发生率为74%（血小板减少34%和贫血25%），远高于瑞卡帕尼的54.6%（贫血18.8%和肝脏损伤10.5%）和奥拉帕利的36.4%（贫血19%和中性粒细胞减少5%）。瑞卡帕尼发生的肝脏毒性，在其他两个PARP抑制剂中未见相关报道。奥拉帕利是3个PARP抑制剂中安全性最好的药物。

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PARP抑制剂未来发展方向

卵巢癌的复发分为铂敏感性（≥6个月）与铂耐药性（6个月）复发两个类型。通过观察卵巢癌患者在含铂化疗后是否达到CR、PR也能一定程度判断肿瘤对铂的敏感性，从而进一步判断是否能从奥拉帕利的维持治疗中获益。SOLO1试验提示奥拉帕利具有一线化疗后维持治疗避免复发的巨大潜能。PAOLA研究是一项针对不论是否有BRCA基因突变的卵巢癌患者的III期临床试验，结果预计于年公布。

上述临床研究展示了PARP抑制剂对于卵巢癌一线治疗后维持治疗效果实在是令人鼓舞。我们期盼它能改变卵巢癌目前的治疗模式：（1）满意的肿瘤细胞减灭术与6～8疗程化疗后到达临床完全缓解或部分缓解的患者，能否用口服奥拉帕利等PARP抑制剂来取代现有的随访观察？（2）基于study41治疗铂敏感复发卵巢癌的研究结果：紫杉醇+卡铂联合奥拉帕利比紫杉醇+卡铂组具有更长的PFS（12.2个月：9.6个月），进而PARP抑制剂能否与一线化疗联合应用以最大程度的杀灭癌细胞？

小结

目前的临床研究显示，奥拉帕利满足了卵巢癌完成系统化疗后的维持治疗的条件，长期服用不良反应可耐受。随着奥拉帕利在卵巢癌维持治疗研究的不断深入，一系列研究已初步证明奥拉帕利在卵巢癌维持治疗中的有效性及安全性，或许会改变目前卵巢癌治疗的模式与现状。我们期盼奥拉帕利能开启卵巢癌治疗的新篇章。

参考文献略，本文系摘要，全文请详见中国实用妇科与产科杂志。

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